Auf die Berufung des Klägers werden der Gerichtsbescheid des Sozialgerichts Freiburg vom 04.03.2024 und der Bescheid der Beklagten vom 21.04.2023 in der Gestalt des Widerspruchbescheids vom 07.07.2023 aufgehoben. Die Beklagte wird verpflichtet, dem Kläger 37.764,54 € zu erstatten sowie ihn zukünftig von im Rahmen der Versorgung mit dem Pembrolizumab entstehenden Kosten freizustellen.

Die Beklagte trägt die außergerichtlichen Kosten des Klägers in beiden Instanzen.

Die Beteiligten streiten darum, ob die Beklagte verpflichtet ist, dem Kläger die Kosten für die selbstbeschaffte Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab zu erstatten sowie die künftige Behandlung mit Pembrolizumab als Sachleistung zur Verfügung zu stellen.

Beim Kläger, der versicherungspflichtiges Mitglied der Beklagten ist, wurde im Oktober 2013 ein epitheloides Sarkom der Bauchdecke diagnostiziert. Er unterzog sich einer Resektion. Im MRT-Abdomen zeigten sich Lebermetastasen, sodass im November 2013 eine Hemihepatektomie links durchgeführt wurde. Im Mai 2014 zeigten CT-Untersuchungen progrediente Lungenmetastasen, was zu einer Thorakotomie und atypischen Laserresektion führte. Bis Dezember 2014 konnte eine komplette Remission (CR) erreicht werden. Allerdings traten im März 2015 neue Lungenmetastasen auf. Der Verdacht auf ein Rezidiv führte zu mehreren chirurgischen Eingriffen, darunter Thorakotomien und Leberresektionen. Im Jahr 2016 begann der Kläger eine Immuntherapie mit tumoreigenen Antigenen, gefolgt von einer Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid. Nach einer Therapiepause von drei Monaten kam es erneut zum Fortschreiten der Erkrankung, gefolgt von einer erneuten Leberresektion. Im CT-Abdomen einen Monat nach dieser OP zeigten sich bereits neue Leber- und Lymphknotenmetastasen sowie ein Progress der Lungenmetastasen. Im Juli 2017 wurde daher eine Therapie mit dem Multikinase-Inhibitor Pazopanib eingeleitet, gefolgt von einer erneuten Leberresektion. Zusätzlich erfolgte am 21.04.2019 eine Tumorpeptidvakzinierung mit dem Adjuvans XS15. Vom Oktober 2018 bis September 2020 zeigte sich die Erkrankung weitgehend stabil. Danach kam es erneut zu einem Wachstum der hepatischen Metastasierung. Im Januar 2021 wurde daraufhin eine Radiofrequenzablation zweier Lebermetastasen durchgeführt. Die Therapie mit Pazopanib wurde fortgeführt. Im September 2021 zeigte sich ein erneuter Progress der Erkrankung mit neuen Metastasen im Pankreas sowie im Nierenparenchym beidseits und eine progrediente pulmonale und pleurale Metastasierung. Eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Docetaxel wurde eingeleitet, welche der Kläger bis Januar 2022 erhielt. Parallel erfolgte ein Kostenübernahmeantrag für eine Therapie mit Tazemetostat (Tazverik). Die Erkrankung zeigte sich refraktär, sodass zunächst eine Umstellung der Therapie auf Temozolomid, Capecitabin und Vorinostat erfolgte. Ab März 2022 erfolgte schließlich die Behandlung mit Tazemetostat. Darunter zeigte sich die Metastasierung in Leber und Pankreas konstant, jedoch zeigte sich cervical, pulmonal und pleural ein Progress. Ein Wiederbeginn der Therapie mit Vorinostat und eine Bestrahlung der cervicalen Metastase wurden beschlossen. Parallel ergaben sich im MRT-Schädel neue cerebrale Metastasen, welche ebenfalls bestrahlt wurden.

Am 31.03.2023 beantragte der Kläger entsprechend der Empfehlung des Tumorboards bei der Beklagten die Kostenübernahme des rezeptpflichtigen Fertigarzneimittels Keytruda (Wirkstoff: Pembrolizumab) im Off-Label-Use zusätzlich zur Therapie mit Tazverik. Dem Antrag lag ein Schreiben des Universitätsklinikums T1 (Ärztlicher Direktor Z1 und H1) bei, in dem die behandelnden Ärzte unter Verweis auf die anliegende Therapie und Verlaufstabelle ausführten, die Hinzunahme von Pembrolizumab sei einerseits aufgrund der bestehenden und bislang erfolgreichen Immuntherapie im Sinne einer Tumorpeptidvakzinierung sinnvoll, da ein weiterer Synergismus zu erwarten sei. Die Hinzunahme eines Checkpoint-Inhibitors zur bestehenden Tumorpeptidvakzinierung sei bereits durch das molekulare Tumorboard des Universitätsklinikums T1 (UKT) am 05.03.2021 empfohlen worden. Es gebe mehrere Studien, die den Nutzen einer Kombination von Tazemetostat und einer Checkpoint-Inhibition bei verschiedenen Entitäten zeigten bzw. untersuchten, so dass diesbezüglich von einem weiteren Synergismus der Kombinationstherapie auszugehen sei (Verweis auf Palomba ML et al., Combination of Atezollzumab and Tazemetostat in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results From a Phase 1b Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022 Jul;22(7):504-512. doi: 10.1016/j.dml.2021.12.014. Epub 2021 Dec 24. PMID: 35151584; DOI: 10.1200/JC0.2023.41.6_suppl.506 Journal of Clinical Oncology 41, no. 6_suppl; NCT04705818: CAIRE: A basket multicenter open-label phase 2 study evaluating the E2H2 Inhibitor tazemetostat in combination with durvalumab in patients with advanced solid tumors, France; NCT05407441: Tazemetostat+Nivo/lpi in INIl*Neg/SMARCA4-Def Tumors, USA; NCT03854474: Testing the Addition of Tazemetostat to the Immunotherapy Drug, Pembrolizumab (MK-3475), in Advanced Urothelial Carcinoma).

Der Medizinische Dienst (MD, S1) äußerte sich in seiner Stellungnahme vom 11.04.2023 dahingehend, das beantragte Arzneimittel sei nicht in die Arzneimittelrichtlinie (AM-RL) Anlage VI Teil A aufgenommen. Eine Leistungspflicht der Krankenkassen für Arzneimittel komme im Off-Label-Use deshalb nur unter folgenden Voraussetzungen in Betracht: Es müsse sich um eine schwerwiegende (lebensbedrohlich oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende) Erkrankung handeln, bei der keine andere Therapie verfügbar sei und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht bestehe, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) zu erzielen sei. Es müssten Forschungsergebnisse vorliegen, die eine Zulassung des Arzneimittels für die betreffende Indikation erwarten ließen. Hiervon könne ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt sei und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht seien und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegten oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht seien, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zuließen und aufgrund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne bestehe. Hier ergäben sich aus der Datenlage keine ernsthaften Hinweise, dass die beim Kläger durchzuführende Kombination mehrerer Medikamente den Krankheitsverlauf maligner Tumore spürbar positiv beeinflussen werde. Die Beklagten lehnte die beantragte Kostenübernahme für eine Versorgung des Klägers mit Pembrolizumab mit Bescheid vom 21.04.2023 ab. Das Arzneimittel sei in Deutschland nur für bestimmte Erkrankungen zugelassen, jedoch nicht zur Behandlung der Erkrankung des Klägers. Auch die Voraussetzungen des Off-Label-Use seien nicht gegeben.

Mit seinem Widerspruch vom 24.04.2023 machte der Kläger geltend, die Hinzunahme eines Checkpoint-Inhibitors zusätzlich zur bestehenden Tumorpeptidvakzinierung sei durch das molekulare Tumorboard des Uniklinikums T1 bereits am 05.03.2021 empfohlen worden. Der Nutzen einer Kombination von Tazemetostat und einer Checkpoint-Inhibition sei in verschiedenen Studien gezeigt worden, so dass diesbezüglich von einem weiteren Synergismus der Kombinationstherapie auszugehen sei. Die Studien untersuchten gerade diesen Zusammenhang, der auf der Basis präklinischer Vordaten vermutet werde. Die Hinzunahme von Pembrolizumab sei aufgrund der bestehenden und bislang erfolgreichen Immuntherapie im Sinne einer Tumorpeptidvakzinierung sinnvoll. Eine Chemotherapie mit Trabectedin oder Dacarbazin sei im vorliegenden Fall dagegen nicht mehr in Betracht zu ziehen, da er unter der bereits applizierten zytostatischen Therapie mit Gemcitabin und Docetaxel erhebliche Nebenwirkungen gezeigt habe und diese bei einem zusätzlichen Progress unter Therapie zugunsten von Tazemetostat habe beendet werden müssen. Die Wirkung von Pembrolizumab liege gerade in der Kombination von Tazemetostat, der Tumorpeptidvakzinierung und der Bestrahlung.

Die beantragte Therapie in Form von Keytruda (Wirkstoff: Pembrolizumab) im Off-Label-Use zusätzlich zur Therapie mit Tazverik wurde wegen des klinischen Progresses (Reizhusten) ab Mai 2023 in Kombination mit Tazemetostat aufgenommen. Der Kläger führte die beantragte Therapie seit 16.05.2023 auf eigene Kosten durch. Verabreicht wurden dem Kläger zunächst drei Zyklen Pembrolizumab 200mg alle drei Wochen.

Die Beklagte wandte sich im Widerspruchsverfahren erneut an den MD. K1 führte in der ergänzenden Stellungnahme vom 24.05.2023 aus, es liege zwar eine schwerwiegende Erkrankung vor, jedoch würden noch verfügbare Arzneimittel zur Behandlung des Weichteilsarkoms zur Verfügung stehen (Trabectedin und Dacarbazin). Darüber hinaus gebe es keine Datenlage (vorrangig Phase-III-Studien), die darauf hindeute, dass das Arzneimittel Pembrolizumab in Kombination mit Tazemetostat den Krankheitsverlauf maligner Tumoren spürbar positiv beeinflussen könne, wenn die Erkrankung unter Tazemetostat fortschreite.

Mit Widerspruchsbescheid vom 07.07.2023 wies die Beklagte den Widerspruch des Klägers zurück. Das Arzneimittel Keytruda mit dem Wirkstoff Pembrolizumab werde bei Erwachsenen zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen angewendet. Allerdings falle die Grunderkrankung des Klägers nicht in den bestimmungsgemäßen Anwendungsbereich. Ein Einsatz könne deshalb allenfalls im sog. Off-Label-Use in Betracht kommen. Die medizinischen Voraussetzungen für einen Einsatz des Medikaments außerhalb des zugelassenen Anwendungsgebiets lägen aber nicht vor, da laut den Ausführungen des MD noch andere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stünden (Chemotherapie mit noch nicht eingesetzten Medikamenten als Standardtherapie). Zudem bestünde auch nicht die begründete Aussicht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg erzielt werden könne. Es seien weder Untersuchungen noch Fallserien oder Einzelberichte vorhanden, die Pembrolizumab und Tazemetostat als erfolgreiche Anwendungen nach Tumorprogress unter Tazemetostat anführten. Somit lägen zum jetzigen Zeitpunkt ausschließlich präklinische Daten und wissenschaftliche Überlegungen vor, die der Therapieentscheidung zu Grunde lägen. Eine solche Datenlage sei jedoch ausweislich der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (BSG) nicht ausreichend. Ein Anspruch auf Kostenübernahme im Einzelfall lasse sich hier auch nicht nach § 2 Abs. 1a Sozialgesetzbuch Fünftes Buch (SGB V) begründen, dessen Voraussetzungen ebenfalls nicht vorlägen. Es sei auch mit Urteil des BSG vom 13.12.2016 (B 1 KR 10/16 R) nochmals bestätigt worden, dass Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III veröffentlicht sein und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen müssten. Aus dem Urteil gehe ebenfalls hervor, dass selbst bei Fällen, die als „austherapiert“ gölten, keine Kostenübernahme im Rahmen des § 2 Abs. 1a SGB V zu Lasten der Krankenversicherung erfolgen müsse. Denn im Falle zulassungspflichtiger Arzneimittel werde die Arzneimittelsicherheit dadurch gewährleistet, dass das Inverkehrbringen von Arzneimitteln unter einem strikten Verbot mit Erlaubnisvorbehalt stehe. Danach könne auch kein Anspruch aus § 2 Abs. 1a SGB V hergeleitet werden.

Hiergegen hat der Kläger am 10.07.2023 Klage beim Sozialgericht Freiburg (SG) erhoben und darauf hingewiesen, es stehe für ihn bei fortgeschrittener Erkrankung keine Behandlungsalternative zur Verfügung. Z2 habe die Therapieempfehlung erläutert. Aktuell untersuchten Studien die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren und Tazemetostat bei epitheloidem Sarkom (NCT04705818) und beim Urothelkarzinom (NCT05407741), da präklinische Daten eine gesteigerte Wirksamkeit vermuten ließen. Er spreche gut auf die Therapie an. Die entstandenen Kosten (bisher 47.138,88 €) seien ihm zu erstatten, die künftige Versorgung mit dem Arzneimittel sei ihm als Sachleistung zu gewähren.

Die Beklagte ist der Klage entgegengetreten. Danach seien die Voraussetzungen für einen Off-Label-Use wegen fehlenden klinischen Hinweisen auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens durch Hinzunahme von Pembrolizumab zur vorstehenden Behandlung mit Tazemetostat und Tumorpeptidvakzine nicht erfüllt. Es lägen keine zulassungsreifen Daten vor, sondern lediglich wissenschaftliche Überlegungen. Diese reichten nicht aus. Auch müssten Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens in Abgleich mit zu erwartenden Nebenwirkungen für das konkret beantragte Arzneimittel in genau der vorgesehenen Kombinationsbehandlung bei dem Bezugsfall entsprechender Krankheitssituation in gleicher Krankheitsentität vorliegen. Solche Hinweise seien ebenfalls nicht bekannt. Zudem hat die Beklagten ein weiteres MD-Gutachten vom 06.11.2023 vorgelegt, in welchem K1 u.a. ausgeführt hat, es seien keine wissenschaftlichen Veröffentlichungen vorhanden, die eine Kombination von Pembrolizumab mit Tazemetostat und Tumorpeptid-Vakzinierung untersuchten. Es seien damit keine Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens in Abgleich mit zu erwartenden Nebenwirkungen vorhanden, weder für irgendeine Malignomerkrankung noch für das konkret vorliegende Sarkomleiden.

Das SG hat die Klage durch Gerichtsbescheid vom 04.03.2024 abgewiesen. Die Voraussetzungen für einen Kostenerstattungsanspruch nach § 13 Abs. 3 SGB V seien nicht erfüllt. Für die Sarkomerkrankung des Klägers sei das von ihm begehrte Arzneimittel mit dem Wirkstoff Pembrolizumab nicht zugelassen. Ein Off-Label-Use des Medikaments setze veröffentlichte Studien voraus, die es aufgrund einer Datenlage ermöglichten, anzunehmen, dass mit dem (zusätzlichen) Anwenden des Medikaments ein Behandlungserfolg erzielt werde. Dafür müssten Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten ließen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden könne. Es müssten also Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sein und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen (Bezug auf BSG 19.03.2020, B 1 KR 22/18 R, juris). An solchen Erkenntnissen fehle es.

Gegen den Gerichtsbescheid des SG hat der Kläger am 04.04.2024 Berufung beim Landessozialgericht (LSG) Baden-Württemberg eingelegt.

Am 10.05.2024 hat der Kläger beim SG den Erlass einer einstweiligen Anordnung mit dem Ziel beantragt, die Beklagten zu verpflichten, ihm ab sofort den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Handelsname: „Keytruda“) im Wege der Sachleistung zur Verfügung zu stellen bzw. ihn von dadurch entstehenden Kosten freizustellen. Durch Beschluss vom 06.06.2024 hat das SG sich für instanziell unzuständig erklärt und den Rechtsstreit an das LSG verwiesen. Der Senat hat den Antrag auf Gewährung einstweiligen Rechtsschutzes mit Beschluss vom 02.08.2024 abgelehnt (L 11 KR 1736/24 ER).

In der Sache bezieht sich der Kläger auf sein bisheriges Vorbringen und macht ergänzend geltend, Pembrolizumab zähle zu den sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren und sei bereits für verschiedene onkologische Indikationen zugelassen. Für die konkrete Tumorentität in ihrem ganz konkreten Krankheitsstadium sei in der Literatur gezeigt, dass die Behandlung mit Keytruda sicher sei und keine für den Patienten unerwünschten Arzneimittelwirkungen erwarten lasse. Zusätzlich existierten mehrere Studien, welche den Nutzen einer Kombination von Tazemetostat und einer Checkpoint-Inhibition bei verschiedenen Entitäten zeigten bzw. untersuchten, so dass diesbezüglich von einem weiteren Synergismus der Kombinationstherapie auszugehen sei. Es bestehe ein Versorgungsanspruch aus § 2 Abs. 1a SGB V, da eine lebensbedrohlich, regelmäßig tödliche Erkrankung vorliege, für diese Erkrankung allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistungen nicht zur Verfügung stünden und die nicht ganz entfernt liegende Aussicht zumindest auf eine spürbar positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf bestehe. Die Aussicht auf eine zumindest spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf ergebe sich aus den umfangreichen klinischen Arbeiten, die im Kostenübernahmeantrag des UKT vom 05.05.2023 aufgeführt seien. Insbesondere zeigten und untersuchten diese den Nutzen einer Kombination von Tazemetostat und einer Checkpoint-Inhibition bei verschiedenen Entitäten. So werde der Zusammenhang einer Hinzunahme von Pembrolizumab zu einer positiven Beeinflussung des Krankheitsverlaufs auf der Basis präklinischer Vordaten vermutet. Nach allem liege im Streitfall auch die von der höchstrichterlichen Rechtsprechung geforderte, auf Indizien gestützte und nicht ganz fernliegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf vor. Insgesamt habe er 125.648,45 € für das umstrittene Medikament aufgewendet. Hiervon habe die Beihilfe seiner Ehefrau 87.953,92 € erstattet, sodass noch 37.764,54 € offen seien.

Der Kläger beantragt,

den Gerichtsbescheid des Sozialgerichts Freiburg vom 04.03.2024 und den Bescheid der Beklagten vom 21.04.2023 in der Gestalt des Widerspruchbescheids vom 07.07.2023 aufzuheben und die Beklagte zu verurteilen, ihm die wegen der Behandlung mit Pembrolizumab bisher entstandenen Kosten i.H.v. 37.764,54 € zu erstatten und ihn zukünftig von entstehenden Kosten freizustellen.

Die Beklagten beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Die Beklagte verweist auf das Urteil des BSG vom 13.12.2016 (B 1 KR 10/16 R). Dort werde bestätigt, dass Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III vorliegen müssten, die einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegten. Selbst bei sog. austherapierten Fällen komme nicht automatisch eine Kostenübernahme im Rahmen des § 2 Abs. 1a SGB V zu Lasten der GKV in Betracht. Denn im Falle zulassungspflichtiger Arzneimittel werde die Arzneimittelsicherheit dadurch gewährleistet, dass das Inverkehrbringen von Arzneimitteln unter einem strikten Verbot mit Erlaubnisvorbehalt stehe. Dahinter stehe ein Schutzgedanke, der die Versicherten davor bewahren solle, ein unkalkulierbares Risiko etwaiger Gesundheitsschäden einzugehen. Das allgemein geltende, dem Gesundheitsschutz dienende arzneimittelrechtliche Zulassungserfordernis dürfe durch eine vermeintlich „großzügige“, im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel nicht faktisch systematisch unterlaufen und umgangen werden. Das rezeptpflichtige Fertigarzneimittel Keytruda (Wirkstoff Pembrolizumab) sei nach aktueller Fachinformation in Deutschland für mehrere Tumorentitäten zugelassen, nicht jedoch für Sarkome. Für die beantragte Leistung für das zulassungsüberschreitend angewendete Fertigarzneimittel Pembrolizumab in Kombination mit Tazemetostat lägen die Voraussetzungen kumulativ nicht vor. Es sei nicht bestätigt, dass Indizien bzw. Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens bei hier vorliegender metastasierter Sarkomerkrankung für die durchgeführte Kombinationstherapie vorlägen. Aus der Datenlage ergäben sich keine Indizien dafür, dass Pembrolizumab in Kombination mit Tazemetostat den Krankheitsverlauf maligner Tumore spürbar positiv beeinflusse. Patienten würden von der Teilnahme der Phase-II-Studie ausgeschlossen, wenn sie Tazemetostat bereits erhalten hätten. Der MD habe die aufgeführte Literaturliste u.a. mit Gutachten vom 06.11.2023 umfangreich recherchiert. Keine der Literaturstellen thematisiere Tazemetostat plus Pembrolizumab bei einer Sarkom-Erkrankung. Es seien keine Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens durch die beantragte Kombination bei dem vorliegenden Krankheitsbild erkennbar. Die Rückläufigkeit der cerebralen Metastasen und im Bereich des Halses seien laut den Unterlagen auf die erfolgte Radiotherapie zurückzuführen, die Metastasen im Bereich des Thorax, insbesondere pulmonal, seien bereits zuvor nur gering fortschreitend gewesen. Ein Progress pulmonal könne nicht ausgeschlossen werden, hier liege zum Teil zwar eine Rückläufigkeit vor, jedoch sei nicht bekannt, welche der Komponenten der seit der Voruntersuchung im Januar 2023 erfolgten Therapie hierfür ursächlich sei. Auch im Bereich des Abdomens seien die Läsionen bereits vor der Einleitung der Therapie mit Pembrolizumab stabil gewesen. Aufgrund der fehlenden Datenlage fehle es an einer begründeten Erfolgsaussicht. Der hier vorliegende Einzelfall könne Studien nicht ersetzen. Die Schilderungen zu einem positiven Krankheitsverlauf seit Beginn der zusätzlichen Therapie mit Pembrolizumab beim Kläger begründeten keinen Anspruch auf die Behandlung mit Pembrolizumab als Kombinationstherapie mit Tazemetostat. Die Erfolge seien eben nicht auf die Behandlung mit Pembrolizumab zurückzuführen. Ebenso sei von keiner Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf durch die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Tazemetostat auszugehen. Der MD habe einen Zusatznutzen ausdrücklich verneint. Ausweislich der MD-Gutachten stünden darüber hinaus vertragliche Alternativen im Rahmen einer Chemotherapie mit noch nicht eingesetzten Medikamenten als Standardtherapie zur Verfügung.

Auf Antrag des Klägers wurde B1, Sarkomzentrum der Inneren Klinik, Universitätsklinikum E1, gemäß § 109 Sozialgerichtsgesetz (SGG) zum gerichtlichen Sachverständigen bestellt. In seinem Gutachten (ohne Datum, eingegangen am 18.06.2025) hat er zusammenfassend ausgeführt, Pembrolizumab sei ein monoklonaler Antikörper, der als Immuncheckpoint-Inhibitor wirke. Er ziele auf das Protein PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) ab, das auf der Oberfläche von T-Zellen vorkomme. Durch die Blockade von PD-1 werde die Immunantwort des Körpers gegen Tumorzellen verstärkt, da die Hemmung dieses Signals normalerweise dazu führe, dass T-Zellen inaktiviert würden und die Tumorzellen ungehindert wachsen könnten (Wolchok et al 2015). Erstmals habe die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA 2014 Pembrolizumab im Rahmen des Fast-Track-Entwicklungsprogramms die Zulassung für die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms erteilt. Mittlerweile sei Pembrolizumab für verschiedene Tumorentitäten unter verschiedenen Voraussetzungen zugelassen. Zu nennen sei der PD-L1-Status (werde durch Immunhistochemie auf den Tumorzellen untersucht) und die Mikrosatelliteninstabilität (ebenfalls durch Immunhistochemie bestimmt), jedoch auch unabhängig davon existierten Zulassungen für Pembrolizumab. Im Kontext von epitheloiden Sarkomen und Immuntherapie seien TLS (Tertiäre lymphoide Strukturen) wichtig. Es zeige sich, dass die Immuntherapie in Sarkomen bei B-Zell-reichen tertiären lymphoiden Strukturen (Ansammlungen von Immunzellen im Tumorgewebe) (Petitprez et al 2020) wirksam gewesen sei. Verlässliche prädiktive Marker existierten aber bislang für Sarkome nicht. Mehrere Studien hätten eine Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Blockade für seltene Sarkomentitäten gezeigt. Für den konkreten Fall relevant sei die 2023 in Lancet Oncology veröffentlichte Studie von Blay et al, die bei einer Gruppe von vier Patienten mit epitheloidem Sarkom ein Therapieansprechen gezeigt habe (ein Patient mit kompletter Remission, drei mit stabiler Erkrankungssituation). Auch die KEYNOTE-051 weise einen möglichen Benefit unter einer Therapie mit Pembrolizumab beim epitheloiden Sarkom nach. Auch für weitere Immuncheckpoint-Inhibitoren habe in Fallberichten oder kleinen Patientengruppen ein Ansprechen nachgewiesen werden können (Verweis auf Aufzählung Bl. 6 ff des Gutachtens, Bl 221 LSG-Akte). Tazemetostat sei ein EZH2-Methyltransferase-Inhibitor und habe seit 2020 eine FDA-Zulassung für Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem epitheloiden Sarkom. Bei 90 % der epitheloiden Sarkome zeige sich eine Deletion des SMARCB1-Gens, welche INI 1 inaktiviere und EZH2 überexprimiere (vermehrt im Tumor nachweisbar) und so zu vermehrter Zellteilung führe (Sullivan et al. 2012). Eine Überexpression von EZH2 finde sich in vielen Tumorentitäten und sei mit einer schlechten Prognose und erhöhter Wahrscheinlichkeit für eine Metastasierung (Bildung von Tochtergeschwüren) verbunden. Darüber hinaus sei sie mit einer therapeutischen Resistenz der Tumorzellen vergesellschaftet (Kaur et al, 2024). Eine Deletion im SMARCB1-Gen sei auch beim Kläger nachgewiesen worden (Arztbriefe des UKT vom 15.03.2023 und 18.07.2023). In klinischen Studien habe Tazemetostat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, insbesondere bei Patienten mit EZH2-Mutationen oder -Überexpression. Die Hemmung von EZH2 durch Tazemetostat führe zu einer Reaktivierung von Tumorsuppressorgenen, was das Tumorwachstum hemmen könne. Die Phase-2-Studie, die die Wirksamkeit von Tazemetostat bei Patienten mit epithelioiden Sarkomen untersucht habe, habe von einer signifikanten Ansprechrate (15 %) und einer Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit (Gounder et al., 2020) berichtet. Auf diese Ergebnisse stütze sich die FDA-Zulassung von 2020. Es gebe Hinweise für einen potenziellen Nutzen eines PD-(L1)-Immuncheckpoint-Inhibitors in Kombination mit Tazemetostat. Studien hätten ergeben, dass eine Hemmung von EZH2 die Zytotoxizität von humanen T-Zellen in vitro verstärke und in Mausmodellen auch zu einer verstärkten Tumorinfiltration von zytotoxischen T-Zellen führe. Das Immunsystem sei verstärkt in den Tumorzellen aktiv. Es sei gezeigt worden, dass die Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI) die EZH2-Expression in menschlichen T-Zellen über verschiedene Tumortypen hinweg erhöhe und dass die erhöhte EZH2-Expression in T-Zellen umgekehrt mit dem klinischen Ergebnis korreliere. Die Upregulation von EZH2, die durch Immun-Checkpoint-Hemmung in T-Zellen vermittelt werde, moduliere die T-Zell-Antworten und verringere die Wirksamkeit der Immuntherapie. Im Einklang mit diesem Mechanismus habe sich gezeigt, dass die pharmakologische Hemmung von EZH2 die Effektor-ähnlichen T-Zell-Antworten erhöhe und die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Therapie bei tumortragenden Mäusen verbessere. Daten zur CAIRE-Studie (ltaliano et. al 2022), in der Tazemetostat und Durvalumab unter anderem bei fortgeschrittenen Weichteilsarkomen geprüft würden, seien noch nicht veröffentlicht. Darüber hinaus prüfe die TAZNI-Studie die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab. Es gebe jedoch zunehmende Hinweise für eine Wirksamkeit einer Kombinationstherapie. So habe eine Kombinationstherapie beim Urothelkarzinom bei der Hälfte der Patienten einen Erfolg erzielen können (25 % partielle Remission und 25 % stabile Erkrankungssituation) (Hussain et al 2023). Analog dieser Studie sei der Kläger behandelt worden. Darüber hinaus sei eine Wirksamkeit in diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen mit EZH-2-Überexpression gezeigt worden (Palomba et al 2021). Nach Rücksprache mit I1 habe dieser bereits Patientenfälle beobachtet, bei denen die Resistenz gegenüber Tazemetostat habe überwunden werden können durch die Behandlung mit einer Immuntherapie. Der Zusatznutzen der Kombination sei nicht zu beweisen. Aber die bisherige Remission bei Herrn F1 sei derart außergewöhnlich, dass eine Synergie sehr gut möglich sei. Der Einsatz einer weiteren Chemotherapie sei nicht aussichtsreich, da der Kläger bereits mehrfach Chemotherapie (Doxorubicin und Ifosfamid 2016, Gemcitabin und Docetaxel in 2022, Temozolomid, Capecitabin und Vorinostat in 2022) erhalten habe und sich die Erkrankung als Chemotherapie-refraktär herausgestellt habe. Bei der Anwendung der Chemotherapeutika Trabectedin und Dacarbazin seien Nebenwirkungen zu erwarten. Bei Trabectedin komme es bei über 90 % aller behandelten Patienten zu Nebenwirkungen, bei 10 % der Patienten, die Trabectedin als Monotherapie erhielten, komme es zu schweren Nebenwirkungen (Schweregrad III und IV). Darunter komme es am häufigsten zu Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, erhöhten Leberwerten, Anämie, Abgeschlagenheit, Thrombopenie, Anorexie und Durchfällen (siehe Fachinformation Trabectedin). Werde Trabectedin in Kombination verabreicht, komme es in 25 % der Fälle zu schweren Nebenwirkungen. Tödlich verlaufende Nebenwirkungen träten bei 1,9 % der Patienten auf, die eine Monotherapie erhielten, 0,6 % bei Patienten die eine Kombinationstherapie bekommen hätten. Bei Dacarbazin komme es häufig (k1/100) zu Blutbildveränderungen (Neutropenie, Anämie, Thrombopenie), sowie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, sowie gelegentlich zur Erhöhung von Leberwerten, Haarausfall und Hautausschlägen. Selten komme es bis zur Lebernekrose in Folge eines Lebervenenverschlusses, welche tödlich enden könne. Für den Kläger lägen weitere MRT-Befunde aus den Jahren 2023 und 2024 vor. Aus den Befunden der MRT-Schädel aus Juni 2023, Dezember 2023, März 2024 zeige sich eine deutliche Regredienz der bekannten Hirnmetastasen. Aus dem Befund der MRT-Schädel vom Dezember 2024 gehe hervor, dass keine Hirnmetastasen mehr nachweisbar seien. Die MRT-Untersuchung des Halses aus Juni 2024 zeige ein vollständig regredientes Lymphknotenkonglomerat rechts cervical. Des Weiteren lägen MRT-Untersuchungen des Abdomens vor. In den Befunden aus Dezember 2023, März 2024 und Dezember 2024 seien die bekannten kutanen, pankreatischen und hepatischen Metastasen nicht mehr nachweisbar. Die renalen Metastasen seien konstant gewesen.

Die Beklagte hat hierzu ein weiteres sozialmedizinisches Gutachten des S2 (MD) vom 02.07.2025 vorgelegt. Er hat zusammenfassend ausgeführt, aus sozialmedizinischer Sicht müsse unter Berücksichtigung der Rechtsprechung des BSG die Nutzen-Risiko-Abwägung - hier einer medikamentösen Kombinationstherapie aus Tazemetostat und Pembrolizumab - zu Beginn der Therapie erfolgen. Eine allein rückblickende Betrachtung der Wirkung in einem Einzelfall, in dem diese Therapie durchgeführt worden sei, reiche nicht aus (Verweis auf BSG 07.12.2006, B 1 KR 24/06 R; BSG 20.03.2018, B 1 KR 4/17 R; BSG 20.03.2024, B 1 KR 36/22). Eine rückblickende Bewertung des Einzelfalls sei nicht geeignet, eine „auf Indizien gestützte“ nicht ganz fern liegende Aussicht auf Heilung oder wenigstens auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf zu bestätigen. Rein experimentelle Behandlungsmethoden, die nicht durch hinreichende Indizien gestützt seien, reichten hierfür nicht (Verweis auf Bundesverfassungsgericht [BVerfG] 26.02.2013, 1 BvR 2045/12 und 25.09.2023, 1 BvR 1790/23). Für die Annahme eines zusätzlichen Nutzens durch die Hinzunahme von Pembrolizumab bzw. eines Checkpoint-Inhibitors zu Tazemetostat gebe es keinerlei Veröffentlichungen und es gebe bislang auch keinerlei Veröffentlichungen zur Kombinationstherapie bei Sarkomen und lediglich eine Phase I-Studie bei einem anderen Tumor, die jedoch 2023 noch nicht veröffentlicht gewesen sei. Auch die im fachärztlichen Gutachten vorgebrachten Veröffentlichungen beschäftigten sich nicht damit. Ex ante - also zu Beginn der Kombinationstherapie 2023 – betrachtet, sei somit eine positive Nutzen-Risiko-Abwägung auf Basis verfügbarer klinischer Evidenz nicht möglich gewesen. Aus sozialmedizinischer Sicht seien daher - ungeachtet des geschilderten Therapieansprechens im Einzelfall - die Voraussetzungen des § 2 Abs. 1a SGB V nicht erfüllt, weil für die Kombinationstherapie eine nicht ganz fern liegende Aussicht auf Heilung oder wenigstens auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf nach vorgenannten Maßstäben nicht bestätigt werden könne. Dabei sei es auch nicht von Relevanz, ob eine alternative Therapie hätte eingesetzt werden können. Formal zugelassen wäre Trabectedin / Dacarbazin, wobei bei berichteten Nebenwirkungen unter vorhergehender zytotoxischer Therapie eine Zurückhaltung diesbezüglich verständlich sei.

Wegen der weiteren Einzelheiten wird auf die beigezogenen Verwaltungsakten, die Akten des SG sowie die Senatsakten Bezug genommen.

Die Berufung des Klägers hat Erfolg.

I. Die Berufung ist zulässig. Sie ist gemäß § 151 Abs. 1 SGG form- und fristgerecht eingelegt worden sowie statthaft (§§ 143, 144 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 SGG).

II. Streitgegenstand ist neben dem Gerichtsbescheid des SG vom 04.03.2024 der Bescheid vom 21.04.2023 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 07.07.2023. Damit lehnte die Beklagte den Antrag des Klägers vom 31.03.2023 auf Übernahme der Kosten für eine Versorgung mit dem Wirkstoff Pembrolizumab ab. Dagegen wendet sich der Kläger mit seiner Berufung. Soweit sich der Kläger während des Verwaltungs- und Gerichtsverfahrens das Produkt Keytruda (Wirkstoff Pembrolizumab) selbst beschafft und hierfür Kosten aufgewendet hat und deshalb nun die Erstattung dieser Aufwendungen begehrt, liegt in der Umstellung des Sachleistungsbegehrens auf eine Kostenerstattung keine Änderung der Klage vor (vgl. § 99 Abs. 3 Nr. 3 SGG; ferner z.B. BSG 26.02.2019, B 1 KR 24/18 R, juris Rn. 8).

III. Die Berufung ist begründet. Das SG hat die verbundene Anfechtungs- und Leistungsklage zu Unrecht abgewiesen. Der Bescheid der Beklagten vom 21.04.2023 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 07.07.2023 ist rechtswidrig und verletzt den Kläger in seinen Rechten. Der Kläger hat sowohl einen Anspruch auf Erstattung der Kosten, die ihm durch den Erwerb des Medikamentes Keytruda entstanden sind, als auch auf eine zukünftige Versorgung mit dem genannten Arzneimittel.

1. Soweit er die Erstattung von ihm aufgewendeter Kosten für die Beschaffung von Keytruda begehrt, ist Anspruchsgrundlage § 13 Abs. 3 Satz 1 SGB V. Diese Regelung bestimmt: Konnte die Krankenkasse eine unaufschiebbare Leistung nicht rechtzeitig erbringen oder hat sie eine Leistung zu Unrecht abgelehnt und sind dadurch Versicherten für die selbst beschaffte Leistung Kosten entstanden, sind diese von der Krankenkasse in der entstandenen Höhe zu erstatten, soweit die Leistung notwendig war. Der Anspruch aus § 13 Abs. 3 Satz 1 Alt. 2 SGB V reicht dabei nicht weiter als ein entsprechender Sachleistungsanspruch des Versicherten gegen seine Krankenkasse. Er setzt daher im Regelfall voraus, dass die selbst beschaffte Behandlung zu den Leistungen gehört, welche die Krankenkassen allgemein in Natur als Sach- oder Dienstleistung zu erbringen haben (ständige Rechtsprechung, vgl. z.B. BSG 16.12.2008, B 1 KR 11/08 R, juris).

Maßgeblich ist die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der Selbstbeschaffung von Keytruda. Ein Sachleistungsanspruch des Klägers gerichtet auf die Versorgung mit diesem Medikament bestand im streitgegenständlichen Zeitraum ab Antragstellung am 31.03.2023.

a) Der Kläger hat zunächst keinen Anspruch auf Versorgung mit Keytruda nach den für zugelassene Arzneimittel geltenden Vorschriften (§ 27 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 Alt. 1 SGB V i.V.m. § 31 Abs. 1 Satz 1 SGB V). Nach § 27 Abs. 1 Satz 1 SGB V haben Versicherte Anspruch auf Krankenbehandlung, wenn sie notwendig ist, um eine Krankheit zu erkennen, zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern. Die Krankenbehandlung umfasst nach § 27 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 SGB V u.a. die Versorgung mit Arzneimitteln. Nach § 31 Abs. 1 Satz 1 SGB V haben Versicherte Anspruch auf Versorgung mit apothekenpflichtigen Arzneimitteln, soweit die Arzneimittel nicht nach § 34 SGB V oder durch Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V ausgeschlossen sind.

Der Anspruch auf Versorgung mit zugelassenen Arzneimitteln setzt voraus, dass das Arzneimittel in demjenigen Indikationsgebiet eingesetzt werden soll, auf das sich die Arzneimittelzulassung erstreckt. Die arzneimittelrechtliche Zulassung kann sich aus innerstaatlichem Recht oder aus dem EU-Recht ergeben (BSG 29.06.2023, B 1 KR 35/21 R, juris Rn. 10 mit weiteren Ausführungen und Nachweisen). Bei Keytruda handelt es sich um ein Fertigarzneimittel, dem jedoch die erforderliche Zulassung für den hier geplanten Einsatz fehlt. Die grundsätzlich erforderliche (vgl. § 21 Abs. 1 AMG) arzneimittelrechtliche deutsche oder europäische Zulassung zur Behandlung einer Sarkomerkrankung ist für dieses Mittel nicht erteilt worden. Nach der ständigen Rechtsprechung des BSG sind die Anforderungen des SGB V an Pharmakotherapien mit Medikamenten, die nach den Vorschriften des Arzneimittelrechts der Zulassung bedürfen, grundsätzlich nur erfüllt, wenn sie eine solche Zulassung besitzen. Ein zulassungspflichtiges Fertigarzneimittel darf in der gesetzlichen Krankenversicherung grundsätzlich nicht verordnet werden, falls die nach dem Arzneimittelgesetz erforderliche Zulassung zum Verkehr versagt ist, widerrufen, zurückgenommen oder zum Ruhen gebracht wurde (BSG 26.09.2006, B 1 KR 1/06, juris). Nichts anderes gilt auch, wenn eine Entscheidung der zuständigen Behörde über die arzneimittelrechtliche Zulassung fehlt, weil das Zulassungsverfahren zwar eingeleitet, aber noch nicht abgeschlossen wurde oder weil der Hersteller die Zulassung überhaupt nicht beantragt hat (BSG 23.07.1998, B 1 KR 19/96, juris; mit zahlreichen weiteren Nachweisen; Nolte in SGB V Gesetzliche Krankenversicherung, Kasseler Großkommentar § 31 Rn. 11). Insoweit besteht der allgemeine Grundsatz, dass eine Verordnung nicht zugelassener Arzneimittel nicht in Betracht kommt. Versicherte können Versorgung mit einem verschreibungspflichtigen Fertigarzneimittel zu Lasten der GKV deshalb nur beanspruchen, wenn eine arzneimittelrechtliche Zulassung für das Indikationsgebiet besteht, in dem es angewendet werden soll. Fertigarzneimittel sind mangels Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit (§ 2 Abs. 1 Satz 3, § 12 Abs. 1 SGB V) dagegen nicht von der Leistungspflicht der GKV nach § 27 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 und 3, § 31 Abs. 1 Satz 1 SGB V umfasst, wenn ihnen die erforderliche arzneimittelrechtliche Zulassung nach nationalem Recht (§ 21 Abs. 1 Arzneimittelgesetz [AMG]) oder nach dem Recht der Europäischen Union fehlt.

b) Der Kläger hat auch keinen Anspruch auf Versorgung mit Keytruda im Off-Label-Use, weder nach § 35c SGB V, der die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln aufgrund von Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) im Falle von klinischen Studien regelt, noch nach den allgemeinen Grundsätzen der Rechtsprechung zum Off-Label-Use.

aa) Ein Anspruch nach § 35c SGB V scheidet aus, da für die beim Kläger bestehende Indikation keine Bewertung nach § 35c Abs. 1 SGB V erfolgt ist und die Behandlung nicht im Rahmen einer ambulanten klinischen Studie erfolgt ist.

bb) Ist - wie hier - ein nicht in der Arzneimittel-Richtlinie geregelter Off-Label-Use betroffen, bleiben die allgemeinen, vom BSG entwickelten Grundsätze für einen Off-Label-Use zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung unberührt (st.Rspr.; vgl. BSG 13.12.2016, B 1 KR 10/16 R, juris; BSG 08.11.2011, B 1 KR 19/10 R, juris Rn. 16). Die nach diesen Grundsätzen erforderlichen Voraussetzungen sind ebenfalls nicht erfüllt. Ein Off-Label-Use kommt danach nur in Betracht, wenn es 1. um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn 2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn 3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Abzustellen ist dabei auf die im jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung vorliegenden Erkenntnisse (vgl. BSG 29.06.2023, B 1 KR 35/21 R, juris Rn. 14 m.w.N.; zur Verfassungsmäßigkeit vgl. BVerfG [Kammer] 30.06.2008, 1 BvR 1665/07, juris Rn. 10f.).

Vorliegend fehlt es an einer im Zeitpunkt der Behandlung aufgrund der Datenlage begründeten Erfolgsaussicht. Dafür müssten Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann. Es müssen also Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sein und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen (vgl. z.B. BSG 19.03.2020, B 1 KR 22/18 R, juris Rn. 18; BSG 20.03.2018, B 1 KR 4/17 R, juris Rn. 16; BSG 08.11.2011, B 1 KR 19/10 R, juris Rn. 17 m.w.N.).

An Erkenntnissen dieser Qualitätsstufe fehlt es hier.

c) Jedoch sind vorliegend die Voraussetzungen der nunmehr allein noch in Betracht kommenden Anspruchsgrundlage des § 2 Abs. 1a SGB V erfüllt.

Nach § 2 Abs. 1a SGB V können Versicherte mit einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung oder mit einer zumindest wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung (dazu unter aa), für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht (dazu unter bb), auch eine von Abs. 1 Satz 3 abweichende Leistung beanspruchen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht (dazu unter cc). Abzustellen ist dabei auf die im jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung vorliegenden Erkenntnisse.

aa) Der Kläger leidet an einer regelmäßig tödlichen Erkrankung.

Eine Erkrankung ist lebensbedrohlich oder regelmäßig tödlich, wenn sie in überschaubarer Zeit das Leben beenden kann und dies eine notstandsähnliche Situation herbeiführt, in der Versicherte nach allen verfügbaren medizinischen Hilfen greifen müssen. Nach den konkreten Umständen des Falles muss bereits drohen, dass sich mit großer bzw. - gleichbedeutend - hoher Wahrscheinlichkeit der voraussichtlich tödliche Krankheitsverlauf innerhalb eines kürzeren, überschaubaren Zeitraums verwirklichen wird. Es genügt nicht, dass die Erkrankung unbehandelt zum Tode führt. Dies trifft auf nahezu jede schwere Erkrankung ohne therapeutische Einwirkung zu. Die Erkrankung muss trotz des Behandlungsangebots mit vom Leistungskatalog der GKV regulär umfassten Mitteln lebensbedrohlich sein. Kann einer Lebensgefahr mit diesen Mitteln hinreichend sicher begegnet werden, besteht kein Anspruch aus grundrechtsorientierter Auslegung des Leistungsrechts. Die notstandsähnliche Situation muss sich nach den konkreten Umständen des einzelnen Falles ergeben. Ein nur allgemeines mit einer Erkrankung verbundenes Risiko eines lebensgefährlichen Verlaufs genügt hierfür nicht. Es muss nach den konkreten Umständen des Falles eine durch nahe Lebensgefahr gekennzeichnete individuelle Notlage vorliegen, die durch die Gefahr geprägt ist, dass die betreffende Krankheit in überschaubarer Zeit mit hoher Wahrscheinlichkeit das Leben beenden kann, sodass Versicherte nach allen verfügbaren medizinischen Hilfen greifen müssen (BSG 29.06.2023, B 1 KR 35/21 R, juris Rn. 21 - 22 m.w.N.).

Das vorliegende progrediente, metastasierte Weichteilsarkom stellt unzweifelhaft eine regelmäßig tödlich verlaufende Krankheit dar. Das bestätigen auch die Gutachten des MD (vgl. Gutachten vom 26.01.2022, 11.04.2023, 24.05.2023, 06.11.2023).

bb) Der Senat geht mit den überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen B1 zudem davon aus, dass zum Zeitpunkt des Antragsverfahrens 2023 im Falle des Klägers keine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Therapie mit dem Ziel einer Heilung mehr möglich ist. Die Beklagte hat unter Bezug auf die Gutachten des MD insoweit auf Alternativen im Rahmen einer Chemotherapie mit noch nicht eingesetzten Medikamenten als Standardtherapie verwiesen und als noch zugelassene Therapeutika Trabectedin und Dacarbazin genannt. Im Hinblick auf Dacarbazin hat der MD in seinem Gutachten vom 02.07.2025 zuletzt jedoch selbst eingeräumt, dass dieses nicht in der aktuellen Leitlinie empfohlen wird. Darüber hinaus sind Trabectedin und Dacarbazin nicht auf Heilung der Erkrankung, sondern nur auf eine begrenzte Remission gerichtet (Remissionsrate von 9,9 % für Trabectedin [6,5 Monate] und 6,9 % für Dacarbazin [4,2 Monate], vgl. MD-Gutachten vom 11.04.2023 und 24.05.2023). Auch B1 verweist in seinem Gutachten auf die schlechte Evidenz der Behandlung von epitheloiden Sarkomen mit Chemotherapeutika. Eine auf Heilung gerichtete Standardtherapie lag mithin zum Zeitpunkt der Aufnahme der Therapie mit Keytruda nicht vor. Ungeachtet dessen ist der Einsatz dieser Mittel dem Kläger nicht zumutbar. Bereits Z2 hat hierzu ausgeführt, dass der Kläger unter der bereits applizierten zytostatischen Therapie mit Gemcitabin und Docetaxel erhebliche Nebenwirkungen hatte und diese bei einem zusätzlichen Progress unter Therapie zugunsten von Tazemetostat beendet werden musste. Dies lässt den Schluss zu, dass der Kläger auch unter dem Einsatz der vom MD genannten Arzneimittel erhebliche Nebenwirkungen zeigen wird. Der Senat stützt sich insoweit ergänzend auf die überzeugenden, von kompetentem Fachwissen getragenen Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen B1. Nach seiner Einschätzung ist der Einsatz einer weiteren Chemotherapie nicht aussichtsreich, da der Kläger bereits mehrfach Chemotherapie (Doxorubicin und lfosfamid 2016, Gemcitabin und Docetaxel in 2022, Temozolomid, Capecitabin und Vorinostat in 2022) erhalten und sich die Erkrankung als Chemotherapie-refraktär herausgestellt hat. Bei der Anwendung der Chemotherapeutika Trabectedin und Dacarbazin sind nach seiner Einschätzung Nebenwirkungen zu erwarten. Bei Trabectedin kommt es bei über 90 % aller behandelnden Patienten zu Nebenwirkungen, bei 10 % der Patienten, die Trabectedin als Monotherapie erhalten, kommt es sogar zu schweren Nebenwirkungen (Schweregrad III und IV). Darunter treten am häufigsten Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Leberwerte, Anämie, Abgeschlagenheit, Thrombopenie, Anorexie und Durchfälle auf (siehe Fachinformation Trabectedin). Wird Trabectedin in Kombination verabreicht, kommt es in 25 % der Fälle zu schweren Nebenwirkungen. Tödlich verlaufende Nebenwirkungen traten bei 1,9 % der Patienten auf, die eine Monotherapie erhielten, und bei 0,6 % bei Patienten, die eine Kombinationstherapie bekamen. Bei Dacarbazin kommt es häufig (k1/100) zu Blutbildveränderungen (Neutropenie, Anämie, Thrombopenie), sowie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, sowie gelegentlich zu Erhöhung von Leberwerten, Haarausfall und Hautausschlägen. Eine zumutbare Standardtherapie lag zum Zeitpunkt der Behandlung mit Pembrolizumab mithin nicht vor. Dies hat letztlich auch S2 im MD-Gutachten vom 02.07.2025 so bestätigt.

cc) Vorliegend lag zum Zeitpunkt des Antragsverfahrens 2023 für die Versorgung mit Keytruda (zusätzlich zur Therapie mit Tazverik) eine hinreichende Aussicht auf eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf vor.

In der Rechtsprechung des BSG ist geklärt, dass die verfassungsrechtliche Konkretisierung der Leistungsansprüche von Versicherten der GKV bei lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlich verlaufenden Erkrankungen entsprechend der Rechtsprechung des BVerfG (06.12.2005, 1 BvR 347/98, juris) sinngemäß auch für die Versorgung mit Arzneimitteln gilt (BSG 04.04.2006, B 1 KR 7/05 R, Rn. 18; BSG 26.09.2006, B 1 KR 1/06 R; BSG 08.11.2011, B 1 KR 19/10 R; BSG 19.03.2020, B 1 KR 22/18 R; alle in juris). Versicherte können danach in notstandsähnlichen Situationen unter engen Voraussetzungen auch die Versorgung mit in Deutschland bzw. EU-weit nicht zugelassenen Fertigarzneimitteln beanspruchen. Für einen Versorgungsanspruch müssen nach dieser Rechtsprechung die folgenden drei Voraussetzungen erfüllt sein (BSG 04.04.2006, a.a.O., Rn. 27): Es darf kein Verstoß gegen das Arzneimittelrecht vorliegen. Für die Chancen-Risiken-Abwägung im Einzelnen gilt grundsätzlich Folgendes: Erforderlich ist, dass unter Berücksichtigung des gebotenen Wahrscheinlichkeitsmaßstabes bei der vor der Behandlung erforderlichen sowohl abstrakten als auch speziell auf den Versicherten bezogenen konkreten Analyse und Abwägung von Chancen und Risiken der voraussichtliche Nutzen überwiegt (vgl. BSG 20.03.2018, B 1 KR 4/17 R, juris Rn. 29). Die Behandlung muss auch im Übrigen den Regeln der ärztlichen Kunst entsprechend durchgeführt und ausreichend dokumentiert werden (BSG 19.03.2020, B 1 KR 20/19 R; BSG 07.11.2006, B 1 KR 24/06 R, alle juris).

(1) Die Anwendung des umstrittenen Medikaments stellt sich nicht als Verstoß gegen das Arzneimittelrecht dar. Weder ist die Zulassung des Medikaments durch eine Entscheidung der zuständigen Behörde nach inhaltlicher Prüfung versagt, widerrufen oder zurückgenommen worden. Auch das Ruhen der Zulassung ist nicht angeordnet worden. Die Zulassung ist im Rahmen einer zentralen oder dezentralen Zulassung auf EU-Ebene nicht verweigert worden. Der Hersteller hat auch nicht einen Antrag wegen negativer Gutachten der EMA nicht weiterverfolgt (dazu umfassend BSG 29.06.2023, B 1 KR 35/21 R, juris Rn.28 ff.). Damit greift für den geplanten Einsatz des Medikaments Keytruda nicht die arzneimittelrechtliche Sperrwirkung, die in den genannten Fällen auch bei lebensbedrohlichen und anders nicht therapierbaren Erkrankungen einer Anwendung des entsprechenden Medikaments entgegensteht.

(2) Die erforderliche Chancen-Risiken-Abwägung ergibt unter Berücksichtigung des gebotenen Wahrscheinlichkeitsmaßstabes bei der vor der Behandlung erforderlichen sowohl abstrakten als auch speziell auf den Versicherten bezogenen konkreten Analyse und Abwägung von Chancen und Risiken ein Überwiegen des voraussichtlichen Nutzens.

Der Wahrscheinlichkeitsmaßstab für die Beurteilung, ob die behaupteten Behandlungserfolge mit hinreichender Sicherheit dem Einsatz gerade der streitigen Behandlung zugerechnet werden können und das einzugehende Risiko vertretbar ist, unterliegt Abstufungen je nach der Schwere und dem Stadium der Erkrankung. Dabei sind Differenzierungen im Sinne der Geltung abgestufter Evidenzgrade nach dem Grundsatz vorzunehmen „je schwerwiegender die Erkrankung und ‚hoffnungsloser‘ die Situation, desto geringere Anforderungen sind an die ‚ernsthaften Hinweise‘ auf einen nicht ganz entfernt liegenden Behandlungserfolg zu stellen“ (BSG 04.04.2006, B 1 KR 7/05 R, juris). Für diese Beurteilung können auch Assoziationsbeobachtungen, pathophysiologische Überlegungen, deskriptive Darstellungen, Einzelfallberichte, nicht mit Studien belegte Meinungen anerkannter Experten, Konsensuskonferenzen und Berichte von Expertenkomitees berücksichtigt werden (BSG 04.04.2006, B 1 KR 7/05 R, juris Rn. 40). Die vorhandenen Erkenntnisse müssen abstrakt die Annahme rechtfertigen, dass mit der geplanten Arzneimitteltherapie der angestrebte Erfolg erreicht werden kann, und zwar in dem Sinne, dass die Anwendung des Arzneimittels - unter Berücksichtigung von Spontanheilung und wirkstoffunabhängigen Effekten - eher zu einem therapeutischen Erfolg führt als seine Nichtanwendung. Eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf ist zu bejahen, wenn zumindest das Fortschreiten der Krankheit aufgehalten oder Komplikationen verhindert werden. Fehlen theoretisch-wissenschaftliche Erklärungsmuster, kann im Einzelfall bei vertretbaren Risiken auch die bloße ärztliche Erfahrung für die Annahme eines Behandlungserfolgs entscheidend sein, wenn sich diese Erkenntnisse durch andere Ärzte in ähnlicher Weise wiederholen lassen (BSG 04.04.2006, B 1 KR 7/05 R, juris Rn. 42 f).

Nach Auffassung des Senats bestand auf Grund der Datenlage zu Behandlungsbeginn eine nicht fernliegende Aussicht, dass bei dem Kläger mit dem verordneten Präparat Keytruda ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Dafür mussten keine Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten ließen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann. Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo), die einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse von gleicher Qualität, waren nicht zu fordern. Angesichts der Schwere und Seltenheit der Erkrankung, des langjährigen Behandlungsverlaufs, der mehrfachen operativen Eingriffe, der Behandlungen mit verschiedenen Chemotherapien und engmaschigen Kontrollen durch das Tumorboard des UKT, die immer wieder zu Neuansätzen in der Behandlung führten, und dem Umstand, dass schulmedizinisch anerkannte Therapien ausgereizt waren, waren nur noch geringe Anforderungen an die Annahme einer nicht ganz entfernt liegenden erfolgreichen Behandlung zu stellen. Aus der Therapie- und Verlaufstabelle ergeben sich die zahlreichen Therapien, mit denen dennoch nicht verhindert werden konnte, dass die Metastasierung des Sarkoms beim Kläger ab 2022 cervical, pulmonal, pleural und cerebral fortschritt, so dass bei Antragstellung im März 2023 eine für den Kläger medizinisch äußerst hoffnungslose Situation bestand.

Zum Zeitpunkt des Antragsverfahrens 2023 lagen im Falle des Klägers pathophysiologische Überlegungen, Einzelfallberichte und Meinungsäußerungen anerkannter Experten in Form von veröffentlichten Studien sowie die Einschätzung des molekularen Tumorboards des UKT als Expertengremius aus März 2021 vor, die die Annahme rechtfertigten, dass die Therapie mit Keytruda eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf des Klägers haben wird. In der Gesamtschau reichen diese Erkenntnisse und Einschätzungen aus, um vorliegend im Sinne eines deutlich abgestuften Evidenzgrades ernsthafte Hinweise auf einen nicht ganz fernliegenden Erfolg annehmen zu können.

Der Senat entnimmt dies zunächst dem Schreiben des Z2, UKT, vom 29.03.2023, mit dem dieser den Antrag des Klägers auf Kostenübernahme begründete. Danach beruht die Entscheidung zur Hinzunahme von Pembrolizumab einerseits auf der Annahme, dass ein weiterer positiver Effekt zu erwarten sei, sowie auf der bestehenden und bislang erfolgreichen Immuntherapie im Sinne einer Tumorpeptidvakzinierung, mit der ein weiterer Synergismus zu erwarten sei. Er verweist - wie sich auch aus der Therapie- und Verlaufstabelle ergibt - darauf, dass die Hinzunahme eines Immuncheckpoint-Inhibitors zur bestehenden Tumorpeptidvakzinierung durch das molekulare Tumorboard des UKT bereits am 05.03.2021 empfohlen wurde. Ferner verweist er auf mehrere Studien, die den Nutzen einer Kombination von Tazemetostat (hier Tazverik) und einer Checkpoint-Inhibition (hier Keytruda [Pembrolizumab]) bei verschiedenen Entitäten zeigen und untersuchen, sodass von einem weiteren Synergismus der Kombinationstherapie ausgegangen werden konnte und ein solcher Effekt jedenfalls durchaus im Bereich des Möglichen lag.

Die von Z2 genannten Studien und die Einschätzung des molekularen Tumorboards des UKT aus März 2021 beruhten auf einer naturwissenschaftlich begründeten These zur Wirksamkeit. Der Hinweis, dass die Hinzunahme von Pembrolizumab aufgrund der bestehenden und bislang erfolgreichen Immuntherapie im Sinne einer Tumorpeptidvakzinierung sinnvoll sei, da hier ein weiterer Synergismus zu erwarten sei, enthält zumindest eine nach dem Stand der Forschung für möglich gehaltene pathophysiologische Überlegung, die nicht von vornherein von der Hand zu weisen ist.

Aus dem Gutachten des B1 wird ebenfalls deutlich, dass die Behandlung mit dem Wirkstoff Pembrolizumab keine rein experimentelle Therapie ist. So führt der Gutachter aus, dass Pembrolizumab erstmals im Jahr 2014 durch die amerikanische Gesundheitsbehörde eine Zulassung für die Behandlung eines fortgeschrittenen Melanoms erhalten hat und mittlerweile für verschiedene Tumorentitäten zugelassen ist. Er verweist auf mehrere Studien und Fallberichte, die eine Wirksamkeit bzw. ein Ansprechen einer Immuncheckpoint-Blockade für seltene Sarkomentitäten gezeigt hätten (mit Pembrolizumab: Keynote-051; Forrest et al 2020; Wang et al 2022; Wilky et al. 2019; mit einem anderen Checkpoint-Inhibitor: Blay et al; Gong et al 2021; Paoluzzi et al 2016; Pecora et al 2020; Martin-Broto et al 2020; Georger et al 2020).

Nach der medizinisch-fachlichen Einschätzung von B1 - der der Senat folgt -bestehen zudem Hinweise für einen potentiellen Nutzen des Wirkstoffs Pembrolizumab in Kombination mit Tazverik. So hat eine Kombinationstherapie beim Urothelkarzinom bei der Hälfte der Patienten einen Erfolg erzielen können (25% partielle Remission und 25% stabile Erkrankungssituation) (Verweis auf Hussain et al 2023), wobei der Kläger analog dieser Studie behandelt worden ist. Darüber hinaus hat eine Wirksamkeit in diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen mit EZH-2-Überexpression gezeigt werden können (Verweis auf Palomba et al 2021). Grundsätzlich ist jedoch bereits ein alleiniger Nutzen des begehrten Medikaments für einen entsprechenden Anspruch ausreichend. Zu berücksichtigen ist - worauf B1 zu Recht verweist - vorliegend auch, dass das epitheloide Sarkom zu den seltensten Krebsarten gehört, weshalb nach Auffassung des Senats die genannten Einzelfallberichte und Studien, die die Wirksamkeit immuntherapeutischer Ansätze (u.a. mit Pembrolizumab) bei Tumorentitäten und auch konkret bei Sarkomen darlegen, im vorliegenden Fall als ausreichend zu betrachten sind.

In Abgleich mit dieser Prognose der positiven Beeinflussung des Behandlungserfolgs waren auch keine Risken ersichtlich, die gegen eine Behandlung des Klägers mit Keytruda sprachen. Anhaltspunkte für gesundheitliche Nebenrisiken mit einem Schweregrad wie bei einer Chemotherapie - z.B. mit Trabectedin oder Dacarbazin - bestanden und bestehen nicht.

Überdies ergeben sich für die zukünftigen Verordnungen aus dem bisher mitgeteilten Behandlungsverlauf eindeutige Indizien für eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf, welche zudem über die Ziele der palliativen Standardtherapie hinausreichen (vgl. hierzu Sächsisches LSG 05.06.2018, L 9 KR 223/18 B ER, juris Rn. 32; LSG Nordrhein-Westfalen 24.02.2022, L 16 KR 318/19, juris Rn. 43). Bereits im Juni 2023 zeigte sich ein deutliches Therapieansprechen u.a. bei hepatisch, pankreatisch, renal, subkutan, bipulmonal, parietookzipital regredienten Metastasen (MR-Abdomen-Becken, CT-Thorax und MRT-Schädel vom 06.07.2023) sowie deutlich regredientem Reizhusten (vgl. Arztbrief des UKT vom 18.07.2023). Der Einwand des MD, es fehlten klinische Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch die Hinzunahme von Pembrolizumab zur vorbestehenden Behandlung mit Tazemetostat und Tumorpeptidvakzine, da nicht zu klären sei, welchen Faktoren die beschriebene Wirksamkeit zuzuschreiben ist, überzeugt den Senat nicht. So lag zum Zeitpunkt der Antragstellung im März 2023 unter der Vorbehandlung - zuerst mit Temozolomid, Capecitabin und Vorinostat sowie daran anschließend mit Tazemetostat (Tazverik) - gerade ein progredienter Befund vor (vgl. Arztbericht des UKT vom 15.03.2023). Auch der Hinweis des MD, der Behandlungserfolg könnte auf die Bestrahlung oder Vorinostat zurückzuführen sein, ist nicht überzeugend. Bestrahlt wurden nur Metastasen cerebral und zervikal, nicht jedoch z.B. die pulmonalen und abdominalen Metastasen, so dass deren Regredienz mit großer Wahrscheinlichkeit auf die Hinzunahme von Pembrolizumab zurückzuführen sein dürfte (so auch B1 in seinem Gutachten vom 18.06.2025). So hat der Kläger in der mündlichen Verhandlung ausgeführt, dass sich auch eine kleine Metastase im Gehirn zurückgebildet hat, die zu klein für die Bestrahlung gewesen sei. Ebenfalls kann anhand der Unterlagen davon ausgegangen werden, dass die beschriebene Besserung des Reizhustens durch die Pembrolizumab-Therapie eingetreten ist. Vorinostat kam gerade nicht erneut zur Anwendung und es fanden keine weiteren systemischen oder lokalen Therapiemaßnahmen statt. Auch B1 führt aufgrund des zeitlichen Verlaufs einen hohen Anteil der Wirkung (Remission aller Tumore bis zum jetzigen Zeitpunkt) auf die Checkpoint-Inhibition mit Pembrolizumab zurück.

In der Gesamtschau geht der Senat daher von einer zu Gunsten des Klägers ausfallenden Nutzen-Risiko-Abwägung aus.

(3) Die Behandlung des Klägers mit dem umstrittenen Medikament ist im Übrigen auch umfassend dokumentiert. Der Senat entnimmt dies der ausführlichen Inhaltsbeschreibung der Behandlung, in denen die einzelnen Behandlungsmaßnahmen und Befunde im Laufe der Zeit festgehalten und auch Überlegungen zum weiteren Gang der Behandlung und Behandlungsalternativen, die in Erwägung gezogen wurden. Der Gang der Behandlung ist deshalb in jeder einzelnen Phase dokumentiert und nachvollziehbar. Hieraus kann auch der Schluss gezogen werden, dass die (forschende) Behandlung nach den Regeln der ärztlichen Kunst erfolgt ist und erfolgt.

2. Damit besteht ein Kostenerstattungsanspruch des Klägers. Dieser beläuft sich auf die vom Kläger aufgewandten und in der Summe durch Vorlage der Quittungen nachgewiesenen 37.764,54 €. Ob er auch Anspruch auf Erstattung des Anteils hätte, den die Beihilfe seiner Ehefrau (70 % von 125.648,45 €) übernommen hat, ist nicht Streitgegenstand, da der Kläger seinen Anspruch auf 37.764,54 € beschränkt hat.

Aus denselben Gründen ist die Beklagte verpflichtet, den Kläger in Zukunft mit Pembrolizumab zu versorgen.

III. Gründe, die Revision zuzulassen, liegen nicht vor.

IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 193 SGG.