Tenor

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 27. Oktober 2009 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens.

Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfah-ren auf 50.000,-- Euro festgesetzt.

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Gründe:

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.

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Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).

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Das Verwaltungsgericht hat zur Begründung seines klageabweisenden Urteils ausgeführt: Die Rechtmäßigkeit der Versagung folge daraus, dass nach § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG eine Neuzulassung erforderlich sei, weil die Klägerin mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 10. Februar 2005 die Anwendungsgebiete des Arzneimittels erweitert und damit unzulässig geändert habe.

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Der Senat lässt offen, ob die Erweiterung der Indikation zu einem vollständigen Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt hat oder ob aus Gründen der Verhältnismäßigkeit die ursprüngliche Indikation weiterhin Bestand hat. Dem Nachzulassungsanspruch stehen jedenfalls die im Mängelschreiben des BfArM vom 11. Februar 2004 (nebst Anlagen) aufgezeigten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG entgegen. Insbesondere ist die therapeutische Wirksamkeit nicht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1Nr. 4 AMG begründet worden. Hierauf ist die Klägerin mit Verfügung vom 17. November 2010 hingewiesen und ihr ist Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben worden.

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Vgl. Seibert, in: Sodan/Ziekow, VwGO, Kommentar, 3. Auflage 2010, § 124 Rn. 103 und § 124a Rn. 260.

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Nach der somit erfolgten Gewährung rechtlichen Gehörs kann der Senat den die Versagungsgründe enthaltenden § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG anwenden.

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Nach § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist.

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Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder schließlich wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist. Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Placebos ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.

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Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch- toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die "Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a.a.O.

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Allerdings darf kein zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments verlangt werden.

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Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.

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Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a.a.O.

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Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn sich überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.

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Deshalb muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG). Weitere Anforderungen ergeben sich aus § 26 AMG i.V.m. den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) in der Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004).

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Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A&R 2009, 94; vom 19. März 2009 - 13 A 1029/08 -, vom 5. August 2009 - 13 A 3499/07 , vom 17. Februar 2010 - 13 A 561/09 -, und vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -, jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-440/93 -, Slg. 1995 I - 2851.

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Die Arzneimittelprüfrichtlinien dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren. Die Arzneimittelprüfrichtlinien und ebenso die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln sowie die Leitlinien der EMEA (nunmehr EMA) entfalten keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer und nationaler Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht. Sie können gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht (mehr) dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

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Dazu OVG NRW, Urteile vom 7. Oktober 2009 - 13 A 306/08 -, A&R 2009, 278, und vom 2. Dezember 2010  13 A 489/08 , juris.

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Daraus folgt, dass in Bezug genommene Studien in der Regel auf der Basis einer guten klinischen Praxis, placebo-kontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen (vgl. Vierter Abschnitt Buchst. B und F der Arzneimittelprüfrichtlinien).

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Gemessen hieran hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des in Rede stehenden Arzneimittels unzureichend begründet. Es ist nicht hinreichend dargelegt, dass die Anwendung des fraglichen Arzneimittels als lebensrettende Maßnahme einzuschätzen ist. Die Indikationen des fiktiv zugelassenen Arzneimittels von Lipostabil N. i.v. 5 ml lautet gemäß dem Mängelbeseitigungsschreiben vom 9. Februar 2005 "Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen" und "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)". Die eingereichten Unterlagen genügen kontrollierten, randomisierten, doppelverblindeten prospektiven Studien indes nicht. Wie das BfArM plausibel ausgeführt hat, ist jede der von der Klägerin zitierten Studien für sich genommen methodisch angreifbar und liefert keine eindeutigen Ergebnisse. Es reicht angesichts der aufgezeigten Maßstäbe zum Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht aus, dass es seit 20 Jahren als Monopräparat allgemein-medizinische Verwendung gefunden habe. Der sog. "well established use" liegt deshalb nicht vor. Dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand genügen weder die behaupteten Erklärungen über die angeblich langjährige Bewährung noch die vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin hat keine Studien vorgelegt, die sich sachgerecht mit dem bei der Anwendung des Arzneimittels bestehenden UAW-Risiko auseinandersetzten. Ferner hat das BfArM, ohne dass die Klägerin dem schlüssig widersprochen hätte, darauf hingewiesen, dass in den Unterlagen das Risiko der versehentlich paravasalen Injektion, die aufgrund der lypolytischen Eigenschaften zu lokalen Reaktionen bis hin zu Gewebsnekrose führen könne, nicht angemessen behandelt werde.

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Soweit die Klägerin geltend gemacht hat, das streitgegenständliche Präparat und das Präparat Essentiale N seien hinsichtlich ihres Wirkstoffes - nahezu - identisch, so dass eine Zusammenführung der Indikationen unter gleichzeitigem Verzicht auf die Zulassung des Präparates Essentiale N arzneimittelrechtlich habe stattfinden können, führt dies den Zulassungsantrag nicht zum Erfolg. Die Klägerin hat nicht hinreichend dargetan, dass die Anwendungsgebiete vor der Zusammenführung einander entsprochen hätten. Das BfArM hat hierzu dargelegt, dass die ursprüngliche Indikation aus dem akut chirurgisch-traumatischen Formenkreis gestammt habe, und es sich bei den beanspruchten Anwendungsgebieten um chronisch internistische Erkrankungen handele. Ob zwischen den Verfahrensbeteiligten, wie die Klägerin geltend gemacht hatte, hierzu eine Abstimmung stattgefunden hat, kann dahinstehen, da die Voraussetzungen für eine rechtlich wirksame Regelung weder schlüssig aufgezeigt noch sonst ersichtlich sind (vgl. etwa § 38 VwVfG). Dies gilt auch für den in diesem Zusammenhang geltend gemachten Verfahrensmangel (§ 124 Abs. 1 Nr. 5 VwGO).

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Es bedarf es auch keines Eingehens auf die von der Klägerin erstmals im gerichtlichen Verfahren als (weiterer) Beleg für die Wirksamkeit ihres Arzneimittels vorgelegten, im Juli 2007 erstellten Gutachten von Allgaier und von Kuntz. Diese können im Rahmen der hier streitigen Nachzulassung keine Berücksichtigung mehr finden. Denn nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist die Klägerin nach Ablauf der bis zum

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12. Februar 2004 verlängerten Mängelbeseitigungsfrist mit jeglichen weiteren Mängelbeseitigungsversuchen ausgeschlossen.

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Vgl. hierzu OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 13 A 4996/04 - juris; nachgehend BVerwG, Beschluss vom 15. Oktober 2008 - 3 B 71.08 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 306/08 , A&R 2009, 278.

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Ob zugleich der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG vorliegt, wonach das Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sein muss ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu entsprechen hat, kann demnach offenbleiben.

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Die Berufung ist schließlich nicht deshalb zuzulassen, weil die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist (vgl. § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG sind durch die vorstehend zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Besondere Schwierigkeiten in tatsächlicher Hinsicht weist die Rechtssache gleichfalls nicht auf. Der Rechtssache kommt zudem keine grundsätzliche Bedeutung i.S.v. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zu. Die aufgeworfenen Fragen lassen sich auf der Grundlage des Gesetzeswortlauts nach allgemeinen Auslegungsregeln und auf der Grundlage der bereits vorliegenden Rechtsprechung ohne Weiteres beantworten.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

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Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, § 52 Abs. 1 GKG.

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Dieser Beschluss ist unanfechtbar.