Urteil vom Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen - 13 A 1802/08

Tenor

Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 16. Mai 2008 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig voll¬streckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Voll¬streckung Sicherheit in Höhe von 110 % des je¬weils zu vollstreckenden Betrages leistet.

Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:

Die Klägerin begehrt die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das von ihr vertriebene Arzneimittel "P. C. Q. E. ohne L. ".

Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter anderer Bezeichnung mit den Anwendungsgebieten "akuter und chronischer Schnupfen zur Schleimhautabschwellung z. B. Nasennebenhöhlenentzündungen und Nasenrachenraumentzündungen sowie vor diagnostischen Eingriffen" und den wirksamen Bestandteilen Naphazolinnitrat, Phenylephrinhydrochlorid und Menthol angezeigt.

Im Dezember 1989 stellte die D. Chem.- pharm. Fabrik GmbH den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung. Mit Änderungsanzeige vom 23. Juni 1994 passte sie das Arzneimittel hinsichtlich des nunmehr einzigen arzneilich wirksamen Bestandteils Phenylephrinhydrochlorid und der Anwendungsgebiete ("Zur Reduzierung der Durchblutung der Nasenschleimhaut und Schleimhautabschwellung bei Schnupfen, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinusitis sowie vor diagnostischen Eingriffen") an die Aufbereitungsmonographie zu Phenylephrin vom 25. Juni 1992 an. Unter dem 17. Oktober 1994 stellte die D. Chem.- pharm. Fabrik GmbH den sogenannten Langantrag. Die Angaben zum wirksamen Bestandteil und den Anwendungsgebieten des Arzneimittels entsprachen der Änderungsanzeige vom 23. Juni 1994.

Nachdem die Klägerin im Januar 2001 als neue Antragstellerin angezeigt worden war, reichte sie am 29. Januar 2001 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die "Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG" ein, in der sie hinsichtlich ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung auf § 22 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes (AMG) verwies.

Mit Mängelschreiben vom 27. November 2003 gab das BfArM der Klägerin die Gelegenheit, den in der pharmakologisch-toxikologischen und der medizinischen Stellungnahme genannten Mängeln innerhalb von zwölf Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme hieß es unter Ziffer 3. u.a.:

"Es fehlen sämtliche klinische Belege für Dosierung und Art und Dauer der Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern."

Ferner wurde am Ende der Stellungnahme unter der Überschrift "Fristen" ausgeführt:

"Innerhalb eines Jahres sind die Daten zur Dosisfindung und eine Verträglichkeitsstudie bei Kindern unter 6 Jahren vorzulegen oder die Fach- und Gebrauchsinformation ist entsprechend zu ändern."

Mit Schreiben vom 9. Dezember 2003 zeigte die Klägerin u.a. die Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels in "P. C. Q. E. ohne L. ", der Anwendungsgebiete sowie der Dosierung an. Als Anwendungsgebiete des Arzneimittels benannte die Gebrauchsinformation "Abschwellung der Nasenschleimhaut bei Schnupfen, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis (Überempfindlichkeit der Nasenschleimhaut mit wässrigem Schnupfen), Nasopharyngitis (Nasen-Rachenentzündung), Sinusitis (Nebenhöhlenentzündung) sowie vor diagnostischen Eingriffen"; in der gleichlautenden Fachinformation fehlten lediglich die in Klammern gesetzten Erläuterungen. Zur Dosierung sollte es in der Gebrauchsinformation nunmehr heißen: "Säuglinge bekommen 1 Tropfen P. C. Q. E. ohne L. in jedes Nasenloch bis zu 3-mal täglich eingeträufelt." Die Fachinformation lautete insoweit: "Säuglinge erhalten 1 Tropfen Lösung bis zu 3-mal täglich in jedes Nasenloch instilliert." Mit weiterer Änderungsanzeige vom 4. Mai 2004 wurde dem Wort "Tropfen" in den vorgenannten Texten der Gebrauchs- und Fachinformation jeweils der Zusatz "(= 1 Pumpstoß)" angefügt.

Mit am 26. November 2004 beim BfArM eingegangenem Mängelantwortschreiben wies die Klägerin u. a. darauf hin, dass zur Dokumentation der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in der vorgegebenen Dosierung und Anwendungsdauer eine Anwendungsbeobachtung bei Säuglingen bis zu einem Jahr durchgeführt worden sei, und legte hierzu den Abschlussbericht vor. An der Anwendungsbeobachtung hätten acht Arztpraxen teilgenommen und es seien insgesamt 108 Säuglinge mit therapiebedürftigem Erkältungsschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Nasopharyngitis bzw. Sinusitis mit oder ohne Begleiterkrankungen untersucht worden. Die erhobenen Daten hätten die therapeutische Wirksamkeit des Präparats im Hinblick auf eine abschwellende Wirkung sowie die Verträglichkeit in einer Phenylephrin -Konzentration von 0,125% und in der empfohlenen Dosierung von bis zu dreimal ein Tropfen je Nasenöffnung bestätigt.

Mit Bescheid vom 15. Juni 2005 versagte das BfArM die Nachzulassung des Arzneimittels. Zur Begründung führte es aus: Die Beanstandungen seien innerhalb der gewährten Frist nicht vollständig beseitigt worden. Das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG). Ferner fehle ihm die angegebene therapeutische Wirksamkeit; diese sei auch nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Die in der Anwendungsbeobachtung erhobenen Daten ließen weder auf die Wirksamkeit noch auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei Säuglingen schließen. Zudem reiche es nicht aus, eine Dosisfindung aufgrund von positiven Ergebnissen einer Anwendungsbeobachtung vorzunehmen. Welche Dosis die beste Relation von Wirkung und Nebenwirkungen darstelle, könne nur ein Vergleich mehrerer Dosierungen ergeben.

Am 9. Juli 2005 hat die Klägerin Klage erhoben. Nachdem Vergleichsverhandlungen der Beteiligten im gerichtlichen Verfahren nicht zu einer gütlichen Einigung geführt hatten, bat das BfArM die Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche (sog. Kinderkommission) um Stellungnahme. Die Kommission schloss sich nach Besprechung in ihrer 3. Sitzung am 5. Dezember 2007 der Bewertung des BfArM in dem Versagungsbescheid an.

Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin ausgeführt: Das Mängelschreiben weise nicht ausdrücklich auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG hin. Im Übrigen bestünden an der Wirksamkeit des Wirkstoffes in der beanspruchten Indikation ebenso wenig Zweifel wie an dessen Unbedenklichkeit. Phenylephrin zähle zur Wirkstoffklasse der Alpha-Sympathomimetika, die bei Säuglingen seit Jahrzehnten routinemäßig in der Schnupfentherapie eingesetzt würden. Die Monographie der Kommission B 6 zu Phenylephrin schließe die Anwendung bei Säuglingen und Kindern nicht aus. Vielmehr deuteten die Formulierungen zur "Dosierung in dieser Altersgruppe" in der Monographie darauf hin, dass die Kommission von der Wirksamkeit auch für diesen Personenkreis ausgegangen sei. Ferner weise die Anwendungsbeobachtung die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach. Diese sei gemäß den "Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen" des BfArM geplant, durchgeführt und ausgewertet worden. In allen gemessenen Wirksamkeitskriterien habe nach Abschluss der Behandlung eine signifikante Besserung festgestellt werden können. Eine klinische Prüfung sei daher, auch im Hinblick auf die Regelung in § 41 Abs. 2 Nr. 2 Buchstabe b AMG, nicht erforderlich gewesen.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 15. Juni 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung hat sie im Wesentlichen Folgendes ausgeführt: Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien weder ausreichend geprüft noch mit ausreichenden bibliographischen Daten in der beanspruchten Population untermauert worden. Die Monographie empfehle eine Anwendung im HNO-Bereich erst für Kinder ab sechs Jahren. Eine Prüfung der für Säuglinge und Kleinkinder wirksamen und unkritischen Dosis sei unverzichtbar. Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen könnten nicht auf besonders kleine Kinder übertragen werden. Die Anwendungsbeobachtung sei für die Frage der Dosierung bei Säuglingen nicht zielführend.

Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen und zur Begründung ausgeführt: Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels sei rechtmäßig. Dem Begehren der Klägerin stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen. Die Klägerin habe die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten mit der beantragten Dosierung nicht belegt. Die Monographie der Kommission B 6 zu Phenyl-ephrin enthalte keine konkreten Daten für eine zweckmäßige Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern. Zudem enthielten die Beratungsunterlagen der Kommission einen Vermerk über ein Telefonat, in dem eine absolute Kontraindikation für Säuglinge und Kleinkinder erwähnt worden sei. Auch die Anwendungsbeobachtung stelle keinen hinreichenden Beleg der therapeutischen Wirksamkeit im Hinblick auf die Dosierung des Arzneimittels dar. Diese habe zu wenig Patienten eingeschlossen, von denen viele zudem unter Begleiterkrankungen gelitten und Begleitmedikation erhalten hätten. Ferner hätten mehrere Dosierungen miteinander verglichen werden müssen, um die Zweckmäßigkeit der von der Klägerin beantragten Dosierung beurteilen zu können.

Dagegen wendet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin. Zur Begründung führt sie unter Wiederholung und Vertiefung ihres bisherigen Vorbringens aus: Ein Anwendungsausschluss für Säuglinge und Kleinkinder werde in der Monographie zu Phenylephrin nicht ausgesprochen und könne auch nicht mit dem vom Verwaltungsgericht angeführten Telefonat begründet werden. Die Aussage in der Monographie, insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern sei eine vorsichtige Anwendung geboten, sei nach ihrer Entstehungsgeschichte nicht als wirksamkeitsrelevanter Hinweis, sondern als Risikohinweis zu verstehen. Aus der Monographie gehe hervor, dass jede vorsichtige Dosierung im unteren Konzentrationsbereich geeignet sei, die gewünschten therapeutischen Effekte hervorzurufen. Dem entspreche die Dosierung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit einem Tropfen pro Anwendung "bis zu" dreimal täglich; eine noch niedrigere Dosierung sei nicht möglich. Die Durchführung von Dosierungs- und Wirksamkeitsstudien könne nicht gefordert werden. Der Wirkstoff Phenylephrin- hydrochlorid sei insgesamt gut erforscht und dokumentiert. Daher seien klinische Studien bei Säuglingen weder ethisch vertretbar noch rechtlich zulässig. Darüber hinaus habe die Anwendungsbeobachtung die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels auch in der gewählten Dosierung und Konzentration nachgewiesen. 85% der Patienten hätten die vorgesehene Dosierung erhalten. Auch die durchschnittlich pro Nasenloch und Tag applizierte Menge von 1,8 Tropfen bewege sich im Rahmen der Dosierungsempfehlung. Gegen die Aussagen der Anwendungsbeobachtung spreche nicht, dass 28,7% der behandelten Kinder Begleitmedikation erhalten hätten. Schließlich entziehe sich die Einschätzung, dass die Patientenzahl zu gering sei, der Sachkunde des Verwaltungsgerichts.

Die Klägerin beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 16. Mai 2008 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

Die Beklagte beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Sie verteidigt das angefochtene Urteil und führt vertiefend aus: Die Monographie enthalte zwar keinen expliziten Anwendungsausschluss für Säuglinge und Kleinkinder. Die Formulierung zur Dosierung und Art der Anwendung im HNO-Bereich erfasse jedoch nur Erwachsene und Kinder über sechs Jahren, so dass die Anwendung für Kinder bis einschließlich dem sechsten Lebensjahr ausgeschlossen sei. Die Klägerin habe die anzuwendende Dosis nicht belegt. Die Anwendungsbeobachtung sei kein probates Mittel für die Dosisfindung, da sie Fehler aufweise. Aufgrund von Nebenerkrankungen der Patienten und Begleitmedikationen treffe sie zudem keine belastbaren Aussagen. Da nasal verabreichtes Phenyl-ephrin nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erhebliche Nebenwirkungen habe und der Wirkstoff nur bei Erwachsenen bekannt und erforscht sei, seien Dosisstudien bei Kindern und Säuglingen erforderlich und auch ethisch vertretbar.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:

Die zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.

Der Versagungsbescheid des BfArM vom 15. Juni 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Fertigarzneimittel "P. C. Q. E. ohne L. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO –).

Rechtsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Diese Voraussetzung ist hier nicht erfüllt.

Der Nachzulassung steht § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen. Hiernach ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel nicht innerhalb der vom BfArM gesetzten Frist beseitigt worden ist (I.). Ferner entspricht das nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 Alt. 2 AMG (II.).

I. Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungspflicht die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht hinreichend begründet. Das BfArM hat die Klägerin unter Ziffer 3 der medizinischen Stellungnahme, die dem Mängelschreiben vom 27. November 2003 beigefügt war, darauf hingewiesen, dass keine klinischen Belege für die Dosierung des Arzneimittels bei Säuglingen und Kleinkindern vorlägen, und die Klägerin aufgefordert, innerhalb eines Jahres u. a. Daten zur Dosisfindung bei Kindern unter sechs Jahren vorzulegen. Dieser Forderung ist die Klägerin innerhalb der gesetzten Frist nicht in zureichender Weise nachgekommen.

Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen – oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

– 3 C 21.91 –, BVerwGE 94, 215, und – 3 C 46.91 –, PharmR 1994, 380.

Die Behauptung, das Arzneimittel weise die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit auf, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments – eines Placebos – ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

– 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.; vgl. auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.

Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.

Vgl. den Bericht des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit des Deutschen Bundestages zum Entwurf eines Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.

Das widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

– 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die "Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993

– 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

Die Verantwortung für die Zulassungsentscheidung trägt die Behörde; sie trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Dazu reicht es aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 –, A & R 2010, 186 = PharmR 2010, 481.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen. Bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (vgl. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten (§ 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG). Aus dem klinischen Gutachten muss sich u. a. die angemessene Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben (vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG). Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung des Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG).

Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011

– 13 A 58/09 – und vom 23. Mai 2007 – 13 A 328/04 –, jeweils juris, sowie Beschlüsse vom 16. November 2010 – 13 A 2464/09 – und vom 16. Dezember 2008 – 13 A 2085/07 –, jeweils juris; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 – Rs. C-440/93 -, Slg. 1995 I – 2851.

Für die Anforderungen, an denen das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismateriel zu messen ist, können u. a. die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren.

Vgl. dazu OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, a. a. O., und vom 7. Oktober 2009 – 13 A 306/08 –, A & R 2009, 278 = PharmR 2010, 75; VG Köln, Urteil vom 27. Oktober 2009 – 7 K 6319/05 –, juris; vgl. auch Menges/Winnands, in: Fuhmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O., § 10 Rdnr. 117 ff.

Die Arzneimittelprüfrichtlinien entfalten keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung, sondern sind wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, a. a. O.

Gemessen an diesen Maßstäben hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Dosierung unzureichend begründet. Dass die beantragte Dosierung von einem Tropfen Lösung je Nasenloch bis zu dreimal täglich bei Säuglingen und Kleinkindern zweckmäßig ist, folgt weder (1.) aus der Monographie zu Phenylephrin (BAnz. Nr. 115 vom 25. Juni 1992, S. 5062) noch (2.) aus der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Anwendungsbeobachtung.

1. Die von der Kommission B 6 erstellte Aufbereitungsmonographie zu Phenyl-ephrin schließt die Anwendung des Wirkstoffs bei Säuglingen und Kleinkindern zwar nicht aus (a.), enthält jedoch keine konkrete Aussage zur Dosierung bei intranasaler Anwendung in dieser Altersgruppe (b.).

a. Entgegen der Auffassung der Beklagten spricht die Monographie dem Wirkstoff nicht von vornherein die therapeutische Wirksamkeit für Säuglinge und Kleinkinder ab. Einem solchen Verständnis steht bereits der Wortlaut der Ausführungen in der Monographie zu der fraglichen Personengruppe entgegen. Dort heißt es unter Ziffer 4 Absatz 2:

"Vorsichtige Anwendung, auch bei niedrigeren Konzentrationen, ist bei Kindern, insbesondere Säuglingen und Kleinkindern, geboten."

Ferner lauten die beiden letzten Absätze von Ziffer 7 der Monographie:

"Zur Dosierung und Art der Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern liegen keine Angaben vor.

Anwendung im unteren Konzentrationsbereich (0,125%) und besonders zurückhaltende Dosierung in dieser Altersgruppe sind notwendig."

Diese Formulierungen ergeben nur dann Sinn, wenn die Kommission B 6 von der grundsätzlichen Wirksamkeit des Wirkstoffs Phenylephrin auch bei Säuglingen und Kleinkindern ausgegangen ist. Wäre dies nicht der Fall gewesen, so wäre der Hinweis auf das Erfordernis einer vorsichtigen Anwendung und zurückhaltenden Dosierung in dieser Altersgruppe sowohl sprachlich als auch in der Sache verfehlt gewesen. Vielmehr hätte dann ein ausdrücklicher Hinweis nahegelegen, dass Phenylephrin bei Säuglingen und Kleinkindern überhaupt nicht anzuwenden sei. Ein Anwendungsausschluss in diesem Sinne wird in der Monographie jedoch nicht ausgesprochen und klingt in ihr auch sonst nicht an. Soweit die Beklagte in diesem Zusammenhang auf die Dosierungsempfehlung für die Anwendung im HNO-Bereich verweist, die nur für Erwachsene und Kinder über sechs Jahre abgegeben wird (vgl. Ziffer 7 der Monographie), lässt sich aus dieser nicht (auch nicht sinngemäß) die Aussage herleiten, dass der Wirkstoff bei jüngeren Kindern nicht wirksam ist.

Aus der Entstehungsgeschichte der Monographie und den ihr zugrunde liegenden Gutachten werden ebenfalls keine durchgreifenden Bedenken an der Wirksamkeit von Phenylephrin für den hier in Rede stehenden Personenkreis ersichtlich. Das "Kurzgutachten: Phenylephrinchlorid zur Anwendung am Auge und an der Nase" des mit der Erstellung der Monographie betrauten Prof. Dr. Dr. h. c. Q.1 enthielt u. a. folgende Ausführungen:

" 7. Gegenanzeigen

... Bei Kindern sollte auch geringe Konzentrationen von Phenylephrin nur sehr vorsichtig gegeben werden.

...

10. Art der Anwendung und Dosierung

... Intranasal: ... Bei Kindern 1-3 Tropfen 0,125% bis 0,25% Lösung

Je nach Bedarf mehrmals tgl.

...

11. Hinweise

Bei Säuglingen und Kleinkindern dürfen Sympathomimetika nur vorsichtig und in stark verdünnter Lösung angewandt werden, da u.U. infolge einer evtl. Resorption des Medikaments Atemstörungen und komatöse Zustände auftreten können."

Die Formulierung unter "11. Hinweise" wiederholte Prof. Dr. Dr. h. c. Q1. in seinem Entwurf zur "Monographie: Phenylephrinchlorid zur Anwendung am Auge und an der Nase" (unter Nr. 2.4); dort hieß es statt "in stark verdünnter Lösung" lediglich "in verdünnten Lösungen".

Der Gutachter Prof. Dr. Dr. h. c. T. führte in dem Monographie-Entwurf "Kurzfassung: Q. (Ophtalm.)" vom 7. August 1989 unter dem Gliederungspunkt "Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik" aus:

"Bei Säuglingen und Kleinkindern dürfen Sympathomimetika nur in Form besonders stark verdünnter Lösungen angewendet werden, da sonst u.U. auf dem Boden einer Resorption des Medikaments Atemstörungen und komatöse Zustände auftreten können."

Unter dem Punkt "2. Gegenanzeigen" hieß es dort weiter:

"Vorsichtig dosieren ... bei Säuglingen und Kindern bis zu 6 Jahren."

Die Gutachter empfahlen demnach übereinstimmend eine vorsichtige Anwendung von Phenylephrin bei Säuglingen und Kleinkindern im Hinblick auf ansonsten drohende erhebliche Nebenwirkungen. Die generelle Wirksamkeit von Phenylephrin für diesen Personenkreis stellten sie indes weder in ihren Gutachten noch in ihren Monographie-Entwürfen auch nur ansatzweise in Abrede.

Im Einklang mit den Empfehlungen der Gutachter führte die Kommission B 6 in dem Entwurf der Monographie zu Phenylephrin vom 9. August 1990 unter "4. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch" aus:

"Vorsichtige Anwendung, auch bei niedrigen Konzentrationen, ist bei Kindern insbesondere Kleinkindern und Säuglingen geboten."

Zur Dosierung und Art der Anwendung im HNO-Bereich hieß es in dem Entwurf unter Ziffer 7 lediglich, dass insoweit keine Angaben der Hersteller vorlägen.

In der Folgezeit gaben das Bundesgesundheitsamt und betroffene Pharmaunternehmen, darunter die D. Chem.-pharm. Fabrik GmbH unter dem 14. Februar 1991, Stellungnahmen zu dem Monographie-Entwurf ab. Auch in diesen wurde die Frage der generellen Wirksamkeit von Phenylephrin für Säuglinge und Kleinkinder nicht thematisiert. Sodann wurde in Ziffer 4 der endgültigen Fassung der Monographie die Formulierung zur insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen gebotenen vorsichtigen Anwendung ohne inhaltliche Änderung gegenüber der Entwurfsfassung übernommen. Zudem wurden unter Ziffer 7 Dosierungsangaben für die Anwendung im HNO-Bereich bei Erwachsenen und Kindern über sechs Jahre eingefügt, gefolgt von der oben zitierten Passage, dass u. a. zur Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern keine Angaben vorlägen und in dieser Altersgruppe eine Anwendung im unteren Konzentrationsbereich (0,125%) und besonders zurückhaltende Dosierung notwendig sei.

Die Entstehungsgeschichte der Monographie verdeutlicht nach alledem, dass die fraglichen Formulierungen unter Ziffern 4 (2. Absatz) und 7 (letzter und vorletzter Absatz) nicht als Hinweise auf die fehlende Wirksamkeit von Phenylephrin bei Säuglingen und Kleinkindern, sondern – entsprechend ihrem Wortlaut – lediglich als Vorsichtshinweise zu verstehen sind, die dem gutachterlich attestierten Risiko der Anwendung des Wirkstoffs bei sehr jungen Kindern Rechnung tragen. Dieser Bewertung steht der Vermerk vom 27. Februar 1992 über das Telefonat mit Prof. Dr. G. von der Univ.-HNO-Klinik Homburg/Saar zur "Harmonisierung der Monographien Phenylephrin und Tetryzolin" in den Beratungsunterlagen der Kommission B 6 nicht entgegen. Soweit es nach dem Vermerk "umstritten" ist, "ob bei allen Stoffen der Substanzgruppe (wie bei Tetryzolin erfolgt) eine abs. Kontraindikation bzgl. der Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern erfolgen sollte", ist bereits nicht ersichtlich, zwischen wem und mit welchen wissenschaftlichen Erkenntnissen dieser Streit geführt wurde. Ebenso wenig ist erkennbar, ob die Kontraindikation mit Blick auf die fehlende Wirksamkeit (auch) von Phenylephrin in der fraglichen Altersgruppe, oder vielmehr – was naheliegend erscheint – aufgrund von Zweifeln an der Unbedenklichkeit des Wirkstoffs für sehr kleine Kinder diskutiert wurde. Überdies hat die Kommission B 6 auch in Kenntnis dieses Vermerks, wie bereits dargelegt, weder eine ausdrückliche noch eine sinngemäße Kontraindikation für Säuglinge und Kleinkinder in die Endfassung der Monographie aufgenommen.

b. Aus der Monographie geht allerdings nicht hervor, welche Dosierung im Falle der Anwendung von Phenylephrin im HNO-Bereich bei Säuglingen und Kleinkindern zweckmäßig ist.

Anders als für Erwachsene und Kinder über sechs Jahre trifft die Monographie für jüngere Kinder unter Ziffer 7 keine konkrete Aussage zur Dosierung. Insoweit beschränkt sie sich auf den Hinweis, dass zur Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern keine Angaben vorlägen und eine "besonders zurückhaltende Dosierung" notwendig sei. Diese Formulierung ist, wie das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt hat, nicht bestimmt genug, um daraus eine zweckmäßige Dosierung herleiten zu können. Denn sie lässt weder erkennen, wie viele Einheiten – beim streitgegenständlichen Arzneimittel: Tropfen/Pumpstöße – je Anwendung und Tag (maximal) verabreicht werden sollen, noch welche Wirkstoffmenge die einzelne Einheit enthalten darf.

Soweit die Klägerin die Auffassung vertritt, die für "P. C. Q. E. ohne L. " vorgesehene Anwendung von einem Tropfen je Nasenloch bis zu dreimal täglich stelle bereits die niedrigstmögliche Dosierung des Wirkstoffs und mithin eine "besonders zurückhaltende Dosierung" im Sinne der Monographie dar, ist dies unzutreffend. Für die Dosierung eines Arzneimittels ist nicht allein die Anzahl der in einem bestimmten Zeitraum applizierten Einheiten (Tabletten, Kapseln oder – wie hier – Tropfen/Pumpstöße), sondern auch die Menge des in den jeweiligen Einheiten enthaltenen Wirkstoffs entscheidend. Die Monographie verhält sich jedoch, wie bereits dargelegt, nicht konkret zu der bei Säuglingen und Kleinkindern einzusetzenden Wirkstoffmenge je Einheit. Daher ist anhand der Monographie nicht feststellbar, ob bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel nicht schon eine niedrigere Einzeldosis als die nach Angaben der Klägerin je Pumpstoß abgegebenen 0,038 mg Phenylephrinchlorid zweckmäßig ist.

2. Auch mit der im Jahr 2004 durchgeführten Anwendungsbeobachtung kann die Klägerin nicht zureichend begründen, dass die für "P. C. Q. E. ohne L. " beantragte Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern zweckmäßig ist.

Anwendungsbeobachtungen stellen bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG zwar grundsätzlich anerkanntes wissenschaftliches Erkenntnismaterial dar.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, a. a. O.; Steffen, in: Fuhrmann/Klein/ Fleischfresser, Arzneimittelrecht, § 10 Rdnr. 172 f.; Fünfter Abschnitt Nr. 1 Absatz 2 Spiegelstrich 3 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995; Erster Abschnitt Absatz 7 Satz 2 Spiegelstrich 4 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung vom 11. Oktober 2004, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht Kommentar, Loseblattsammlung Stand Januar 2011, unter Ordnungsnummer A 2.13.

Die von der Klägerin durchgeführte Anwendungsbeobachtung weist jedoch erhebliche methodische Mängel auf und lässt daher keinen Rückschluss auf die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung zu. Diese Einschätzung beruht auf den folgenden jeweils selbstständig tragenden Erwägungen (a. bis e.):

a. Die Klägerin hat die Zahl der in die Anwendungsbeobachtung eingeschlossenen Patienten nicht begründet. In dem von ihr vorgelegten Beobachtungsplan wird auf Seite 3 lediglich ohne nähere Erläuterung angegeben, dass an der Anwendungsbeobachtung 100 Patienten teilnehmen sollen. Dies steht im Widerspruch zu Ziffer 7 der "Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen" des BfArM in der Fassung vom 12. November 1998 (BAnz. S. 16884), wonach der Studienplan u. a. eine Begründung der Zahl einzubeziehender Patienten enthalten soll.

Vgl. auch die insoweit gleichlautende Nr. 1.3 der heute geltenden Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen des BfArM und des Paul-Ehrlich-Instituts vom 7. Juli 2010, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, a. a. O., unter Ordnungsnummer A 2.13 m.

Den Hintergrund dieser Forderung erhellt Ziffer 3 der Empfehlungen. Danach stellen Anwendungsbeobachtungen nur eines von mehreren methodischen Instrumenten zur Gewinnung von Erkenntnissen über auf dem Markt verfügbare Arzneimittel dar. Es sei "deshalb zu begründen, dass das gewählte Instrument methodisch adäquat, aussagekräftig und effizient (Patientenzahl)" ist, um die gestellte Frage zu beantworten.

Weil auch in dem Mängelantwortschreiben der Klägerin vom 25. November 2004 und dem beigefügten Abschlussbericht zur Anwendungsbeobachtung die Zahl der in die Untersuchung einbezogenen Patienten nicht begründet wird, kann hier von vornherein nicht nachvollzogen werden, weshalb einer Anwendungsbeobachtung mit einer so geringen Teilnehmerzahl in etwa das Gewicht zukommen sollte, das die Ergebnisse klinischer Prüfungen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG haben. In klinische Studien der Phase III werden im Regelfall mehrere hundert oder noch mehr Patienten eingeschlossen,

vgl. http://de.wikipedia.org/wiki/Klinische_Studie: "ca. 200-10.000" Personen; http://www.krebs-gesellschaft.de/pat_lk_studien,108552.html: "große Teilnehmerzahl manchmal von über 1000 Patienten"; http://www.darmkrebs.de/behandlung/ klinische-studien/wissen-ueber-studien/: "oft mehrere hundert bis über tausend Patienten"; http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education _AboutOrphanDrugs.php?lng=DE&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHAN-DRUGS_CLINICALTRIALS#What: "Studien an einigen hundert Patienten",

und mithin deutlich mehr als in die vorliegende Anwendungsbeobachtung, da nur mit einer ausreichend großen Patientenzahl repräsentative Ergebnisse erzielt werden können. Weniger strenge Anforderungen an die Zahl der untersuchten Patienten und deren Begründung können hier auch deshalb nicht gestellt werden, weil die Aufbereitungsmonographie zu Phenylephrin , wie gezeigt, zur Dosierung in der fraglichen Altersgruppe nichts hergibt und die Anwendungsbeobachtung somit die einzige wissenschaftliche Erkenntnisquelle ist, mit der die Klägerin die Zweckmäßigkeit der Dosierung belegen könnte.

b. Des Weiteren hat der Abschlussbericht über die Anwendungsbeobachtung keine hinreichende Aussagekraft für die Beurteilung der Frage, ob die Verabreichung von einem Tropfen/Pumpstoß in jedes Nasenloch bis zu dreimal täglich eine zweckmäßige Dosierung des streitgegenständlichen Arzneimittels darstellt. Die behandelnden Ärzte haben lediglich 80 der insgesamt 108 in die Anwendungsbeobachtung einbezogenen Patienten im Alter von 11 Tagen bis 13 Monaten das Arzneimittel im Rahmen der empfohlenen Dosierung – d. h. 1x, 2x oder 3x täglich 1 Tropfen – verordnet (vgl. Tabelle 14, S. 52 des Abschlussberichts). Bei den restlichen 28 Patienten war die verordnete Dosis entweder höher oder sind die Angaben zur Dosierung unvollständig (vgl. Tabelle 14: "1x täglich" oder "3x täglich" ohne Angabe der Tropfenzahl) und mithin unverwertbar.

100

Es ist allerdings nicht ersichtlich, ob sich die Eltern der 80 Patienten, denen die Ärzte die von der Klägerin empfohlene Dosis verordnet haben, überhaupt an die Dosierungsverordnung gehalten haben. Der Abschlussbericht enthält hierzu keine Angaben. Die Einhaltung der verordneten Dosierung ist seitens der behandelnden Ärzte auch nicht laufend überwacht worden. Vielmehr haben die Kinderärzte im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nur eine Aufnahmeuntersuchung und nach ca. fünf Tagen eine Abschlussuntersuchung vorgenommen (vgl. Nr. 4 des Beobachtungsplans und Nr. 5.2 des Abschlussberichts).

101

Soweit die Klägerin in der mündlichen Verhandlung einen von den Eltern eines Patienten ausgefüllten Original-Befragungsbogen überreicht hat, kann sie mit diesem gerade nicht exemplarisch nachweisen, dass Eltern das Arzneimittel in der Dosierung von einem Tropfen/Pumpstoß je Nasenloch bis zu dreimal täglich angewendet haben. Denn die Eltern des betreffenden Patienten haben angegeben, ihrem Kind im Behandlungszeitraum vom 6. bis zum 10. April 2004 ein- bis zweimal täglich zwei Tropfen des Arzneimittels in jedes Nasenloch verabreicht zu haben.

102

c. Selbst wenn zugunsten der Klägerin unterstellt wird, dass die Eltern der 80 Patienten, denen das Arzneimittel in der von ihr empfohlenen Dosis verordnet wurde, die Anwendung tatsächlich entsprechend der Verordnung vorgenommen haben, könnten allein die für diese Patienten gewonnenen Daten als Grundlage für eine Bewertung der Zweckmäßigkeit der fraglichen Dosierung dienen.

103

Der Abschlussbericht führt indes die Daten zur Entwicklung der Schnupfensymptomatik unter der Behandlung mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel (Nr. 10.3, S. 16 ff.) sowie zu Therapieverlauf und Therapiebewertung durch Ärzte (Nr. 10.4, S. 22 f.) und Eltern (Nr. 10.5, S. 23 ff.) bezogen auf die gesamten 108 Patienten auf. Eine Aufschlüsselung der Daten nach den 80 Patienten, denen die von der Klägerin empfohlene Dosierung verordnet wurde, und den übrigen 28 Patienten erfolgt nicht. Soweit die behandelnden Ärzte bei – immerhin – zehn Patienten eine unzureichende Wirksamkeit des Arzneimittels als Grund für das Behandlungsende angegeben und bei 20 Patienten eine Beschwerdefreiheit bei Behandlungsende verneint haben (vgl. Tabelle 18, S. 55), lässt sich infolgedessen nicht ausschließen, dass diese Befunde sämtlich oder jedenfalls überproportional häufig die hier maßgeblichen 80 Patienten betrafen. Dies gilt gleichermaßen für die ärztlichen Feststellungen zu den Einzelparametern Allgemeinzustand (Tabelle 8, S. 34), Schnupfen (Tabelle 9, S. 37), Einschränkung der Nasenatmung (Tabelle 10, S. 40), Trinkbeschwerden (Tabelle 11, S. 43), Schlafstörung/Unruhe (Tabelle 12, S. 46) und Nasenschleimhautbefund (Tabelle 13, S. 49), denen zufolge zum Behandlungsende bei vielen Patienten (zwischen neun und 30) keine Veränderung gegenüber dem Behandlungsbeginn und bei einigen (zwischen vier und sechs) sogar eine Verschlechterung zu verzeichnen war. Auf der Grundlage des Abschlussberichts kann nach alledem nicht die positive Feststellung getroffen werden, dass das Arzneimittel gerade auch bei den 80 Patienten, denen es in der von der Klägerin vorgesehenen Dosierung verordnet wurde, die sehr gute oder gute Wirksamkeit hatte, die ihm die Ärzte – bezogen auf alle 108 Patienten – überwiegend attestiert haben (vgl. Tabelle 19, S. 56).

104

d. Der Abschlussbericht weist darüber hinaus einen gravierenden, nicht auflösbaren Widerspruch auf. Die behandelnden Ärzte haben ausweislich der Tabelle 19 (S. 56) lediglich in sechs Fällen die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels als unzureichend befunden. Diese Zahl steht nicht im Einklang mit der Angabe in Tabelle 18 (S. 55), dass die Ärzte sogar in zehn Fällen die unzureichende Wirksamkeit als Grund für das Behandlungsende benannt haben. Dieser Widerspruch ist nicht zu erklären, da in den fraglichen Tabellen jeweils die Aussagen der behandelnden Ärzte zu Therapieverlauf und -bewertung dargestellt worden sind (vgl. S. 22 unter Nr. 10.4).

105

e. Entgegen der Auffassung der Klägerin kann bei der Bewertung der Aussagekraft der Anwendungsbeobachtung schließlich nicht unberücksichtigt bleiben, dass 31 der 108 – und damit wohl auch ein substanzieller Teil der hier maßgeblichen 80 – Patienten neben "P. C. Q. E. ohne L. " eine oder mehrere Begleitmedikationen erhalten haben (vgl. die Auflistung in Tabelle 34, S. 66 f.). Etwa 1/3 dieser 31 Patienten erhielt zusätzlich spezifische Medikamente zur Behandlung von Schnupfen oder einer Rhinitis ("Rhinomer", "Mar Plus Nasenspray", "Sambuccus Nigra D4", "Sinuforton", "Wala Nasenbalsam", Kochsalzlösung). Bei diesen Medikamenten ist jedenfalls nicht ausgeschlossen, dass sie neben dem streitgegenständlichen Arzneimittel Wirkung erzielt oder dessen Wirkung zumindest unterstützt haben. Der Einwand der Klägerin, dass es sich bei dem ebenfalls von ihr vertriebenen "Rhinomer" um nichts anderes als Meer-Salzwasser handele, stellt die Wirksamkeit des Präparats, das ausweislich der Produktinformation der Klägerin,

106

vgl. http://www.novartis-consumerhealth.de/pro-dukte/rhinomer.shtml,

107

die Nasenschleimhaut befeuchtet, das Abfließen von Sekret fördert und so den natürlichen Reinigungsmechanismus der Nase unterstützt, bei der Behandlung von Schnupfen nicht in Frage.

108

Auch bei den Medikamenten, die wegen anderer Begleiterkrankungen wie etwa Husten oder Bronchitis verschrieben wurden, ist denkbar, dass diese den Allgemeinzustand, das Trink- und Schlafverhalten und die Atmung der Patienten (mit) verbessert sowie unruhigem Verhalten entgegengewirkt haben. Jedenfalls lässt sich auch insoweit nicht ausschließen, dass die Begleitmedikamente zu den Genesungsfortschritten der Patienten beigetragen haben, die Eltern und Ärzte dem streitgegenständlichen Arzneimittel zugeschrieben haben. Kann das (eventuelle) Zusammenwirken der schnupfenspezifischen und sonstigen Begleitmedikamente mit "P. C. Q. E. ohne L. " aber nicht aufgeklärt werden, so ermöglichen die für die betreffenden Patienten erhobenen Daten nicht den positiven Rückschluss, dass sich die Dosierung bei ihnen als zweckmäßig erwiesen hat.

109

In Anbetracht der vorstehend aufgezeigten und bereits jeweils für sich betrachtet erheblichen Mängel kann die Klägerin mit der Anwendungsbeobachtung nicht zureichend begründen, dass die beantragte Dosierung des streitgegenständlichen Arzneimittels zweckmäßig ist.

110

Vor diesem Hintergrund kann offen bleiben, ob (auch) bei der Begründung der Dosierung eines Arzneimittels für Säuglinge und Kleinkinder gefordert werden kann, dass zuvor mehrere Dosierungen untersucht und miteinander verglichen worden sind. Ebenso wenig bedarf es aus Anlass des vorliegenden Falles einer Entscheidung, ob Anwendungsbeobachtungen zur Dosisfindung bei Säuglingen und Kleinkindern generell nicht ausreichend sind und auch in dieser Altersgruppe zwingend eine Dosisfindungsstudie durchzuführen ist.

111

II. Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass das von der Klägerin nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht und die arzneimittelrechtliche Nachzulassung demgemäß auch nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 Alt. 2 AMG zu versagen wäre. Der genannte Versagungsgrund bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG genannten materiellen Anforderungen.

112

Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, a. a. O., und vom 2. Dezember 2010 – 13 A 489/08 –, PharmR 2011, 55.

113

Maßstab ist insoweit der bereits beschriebene gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der auch Maßstab für die Beurteilung des zur Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit – hier im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung – eingereichten Materials ist. Nach den Darlegungen zur nicht ausreichend begründeten Zweckmäßigkeit der Dosierung des Arzneimittels aufgrund der Mängel in der vorgelegten Anwendungsbeobachtung ist dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht entsprochen worden und der genannte Versagungsgrund somit erfüllt.

114

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).

115

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

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