Tenor

Der Antrag wird abgelehnt.

Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens.

Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000 Euro festgesetzt.

G r ü n d e :

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.

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1. Aus den im Zulassungsverfahren dargelegten Gründen ergeben sich keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit des angefochtenen Urteils im Sinne des § 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO.

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a. Die Klägerin meint, das Verwaltungsgericht habe die Frage, auf welche Ermächtigungsgrundlage die Bezirksregierung ihre Anordnung stützen durfte, nicht offen lassen dürfen. Gegenstand des Rechtsstreits sei der Teilwiderruf einer Herstellungserlaubnis. Dieser hätte allein auf die Ermächtigung in § 18 AMG gestützt werden dürfen, weil diese Vorschrift lex specialis zu § 69 Abs. 1 Satz 1 AMG sei. Daraus ergeben sich keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung.

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Entgegen der Auffassung der Klägerin hat das Verwaltungsgericht die Frage nach der Ermächtigungsgrundlage für die im Streit stehende Anordnung der Bezirksregierung vom 20. März 2020 nicht offen gelassen. In den Entscheidungsgründen des angefochtenen Urteils findet sich zwar die Formulierung, es bedürfe keiner abschließenden Entscheidung der Frage, ob die Anordnung ihre Rechtsgrundlage in § 69 Abs. 1 Satz 1 AMG oder vorrangig in §§ 18 Abs. 1, 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG finde. Gleichwohl lässt sich den weiteren Ausführungen des Verwaltungsgerichts zweifelsfrei entnehmen, dass es § 69 Abs. 1 Satz 1 AMG als einschlägige Rechtsgrundlage angesehen hat. Das räumt auch die Klägerin in ihrem weiteren Zulassungsvorbringen selbst ein, indem sie rügt, das Verwaltungsgericht habe, wie auch die Bezirksregierung, anstatt die Voraussetzungen eines Widerrufs zu prüfen, § 69 AMG bemüht, was einer rechtlichen Überprüfung nicht standhalte.

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Die Annahme des Verwaltungsgerichts, Rechtsgrundlage der streitigen Anordnung sei § 69 Abs. 1 Satz 1 AMG, wird durch die Zulassungsbegründung nicht schlüssig in Frage gestellt. Das Verwaltungsgericht hat angenommen, Gegenstand der Anordnung sei die Einschränkung der Herstellungserlaubnis aus dem Jahr 2014, und zwar in Bezug auf die bislang erlaubte Herstellung von Wirkstoffen aus Organextrakten vom Rind in Bezug auf Ausgangsmaterialien der Kategorie IA (Gewebe des zentralen Nervensystems und mit dem zentralen Nervensystem anatomisch in Verbindung stehendes Gewebe) gemäß Ph.Eur. 5.2.8. Ob insoweit die Voraussetzungen des § 18 AMG i. V. m. § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG vorlägen und die Vorschrift auch zu einer teilweisen Rücknahme gegenüber dem Wirkstoffhersteller berechtige, sei fraglich. Das müsse jedoch nicht geklärt werden, weil § 18 AMG schon im öffentlichen Interesse der Arzneimittelsicherheit kein abschließender Charakter in dem Sinne zuzumessen sei, dass Eingriffe in bestehende Herstellungserlaubnisse nur bei Vorliegen der speziellen Versagungsgründe des § 14 Abs. 1 AMG zulässig wären. Zu diesen Erwägungen, insbesondere dazu, ob § 18 AMG überhaupt für eine Teilaufhebung einschlägig wäre, ob die Voraussetzungen des § 18 AMG i. V. m. § 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG im Streitfall vorlägen und wie verneinendenfalls dem Gebot der Arzneimittelsicherheit Rechnung getragen werden soll, wenn (nur) die Herstellung eines bestimmten Produkts dem geltenden Recht nicht mehr entspricht, verhält sich die Zulassungsbegründung nicht. Vielmehr wird lediglich pauschal behauptet, dass nach dem Prinzip „lex specialis derogat lex generalis“ die Generalklausel des § 69 AMG nicht anwendbar sei. Das genügt nicht den Darlegungsanforderungen des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO.

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b. Die Klägerin meint weiter, sie verstoße nicht gegen das Europäische Arzneibuch (Ph.Eur.), namentlich nicht gegen die Regelungen in Ph.Eur. 5.2.8 („Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel“). Sie habe ihre Pflicht zur Herstellung sicherer Wirkstoffe zweifellos erfüllt. Eine Nutzenbewertung sei von ihr nicht zu vorzunehmen. Auch aus diesem Vorbringen ergeben sich keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung.

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Der Einwand der Klägerin, die von ihr hergestellten Wirkstoffe seien sicher, stellt das Urteil nicht schlüssig in Frage. Die Klägerin verweist insoweit auf die Ergebnisse einer Validierungsstudie zur Abreicherung und Inaktivierung von TSE/BSE während der Herstellung, die Erfüllung des 20-Punkte-Schemas des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, die Beschaffung der Ausgangsmaterialien aus Neuseeland und das geringe Alter der Spendertiere. Auf eine fehlende oder unzureichende Risikobeurteilung (vgl. Ph.Eur. 5.2.8 Abschnitt 4 i. V. m. Abschnitt 3.1) hat das Verwaltungsgericht seine Entscheidung jedoch nicht gestützt. Es hat vielmehr angenommen, dass es an der ‑ zusätzlich zu einer Risikobeurteilung erforderlichen ‑ Vorlage einer Nutzen-Risiko-Analyse (vgl. Ph.Eur. 5.2.8 Abschnitt 5) durch die Klägerin fehle.

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Dagegen wendet die Klägerin lediglich ein, die Nutzenbewertung obliege nicht ihr als Wirkstoffherstellerin, sondern dem therapierenden und ein Rezepturarzneimittel verschreibenden Arzt. Mit den Ausführungen des Verwaltungsgerichts zu dem Erfordernis der Vorlage einer Nutzen-Risiko-Analyse durch die Klägerin selbst setzt sie sich jedoch nicht in einer den Darlegungsanforderungen des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO entsprechenden Weise auseinander.

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Das Verwaltungsgericht hat angenommen, die Regel Ph.Eur. 5.2.8 statuiere ein grundsätzliches Verbot der Verwendung hochinfektiöser Gewebe (Gewebe der Kategorie IA). Sie erlaube eine Ausnahme nur, wenn die Verwendung von Materialien der höchsten Gefährdungskategorie gerechtfertigt werden könne, was eine Risikobeurteilung und eine positive Nutzen-Risiko-Analyse erfordere. Dabei gelte das Verbot der Verwendung von Gewebe der Kategorie IA für alle Herstellungsebenen. Diese Gewebe dürften nicht nur bei der Herstellung von (Fertig-)Arzneimitteln nicht verwendet werden, sondern auch nicht bei der Herstellung von Ausgangsstoffen einschließlich der Wirkstoffe. Das Erfordernis eines derart umfassenden Verbots werde gerade im vorliegenden Fall sinnfällig, in dem es kein Zulassungsverfahren mit einer Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch das BfArM gebe, und eine qualifizierte Nutzen-Risiko-Abwägung vom Apotheker oder vom behandelnden Arzt kaum getroffen werden könne.

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Zu dieser Erwägung, dass die Ph.Eur. 5.2.8 auch (bereits) für den Wirkstoffhersteller gilt (vgl. auch Ph.Eur. 5.2.8 Abschnitt 2, wonach auch die Herstellung von Wirkstoffen Gegenstand der Ph.Eur. 5.2.8 ist), verhält sich die Zulassungsbegründung nicht. Anhaltspunkte dafür, dass die Ph.Eur. 5.2.8 Wirkstoffhersteller von dem Erfordernis der Vorlage einer positiven Nutzen-Risiko-Analyse generell oder in bestimmten Fällen befreit und die Nutzen-Risiko-Bewertung in diesen Fällen allein dem behandelnden Arzt ‑ ohne Vorlage einer Nutzen-Risiko-Analyse ‑ überlässt, zeigt die Klägerin ebenfalls nicht auf.

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Der weitere Einwand der Klägerin, entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts sei eine gute Nutzen-Risiko-Abwägung durch die behandelnden Ärzte möglich und es sei nicht erkennbar, warum Arzt und Apotheker nicht in der Lage sein sollten, diese Nutzenbewertung vorzunehmen, ist danach unerheblich. Im Übrigen hat das Verwaltungsgericht angenommen, dass der Nutzen der von der Klägerin hergestellten Wirkstoffe aus Materialien der Kategorie IA nicht belegt sei. Die vorgelegten Unterlagen litten schon im Ausgangspunkt daran, dass ein klar umrissener Nutzen der Wirkstoffe nicht beschrieben werde. Dies führe zur Unmöglichkeit einer Nutzen-Risiko-Abwägung. Ähnliches hat auch die Bezirksregierung im Klageverfahren und erneut im vorliegenden Zulassungsverfahren angeführt: Die Durchführbarkeit einer Nutzen-Risiko-Analyse sei bereits aufgrund offenbar fehlender validierter analytischer Methoden für einen Identitäts- und Wirksamkeitsnachweis fraglich. Für eine Nutzenbewertung sei die eindeutige Charakterisierung der Wirkstoffe durch Identifizierung der gewebetypischen RNA-Fragmente und ihrer noch vorhandenen wirksamen Eigenschaften nach den durchgeführten Maßnahmen zur Risikominimierung erforderlich. Die Klägerin arbeite nach den von ihr vorgelegten Maßnahmenplänen seit Jahren an der Entwicklung entsprechender analytischer Methoden, die bisher jedoch zu keinen validen Ergebnissen geführt hätten. Ohne analytische Differenzierung der wirksamen Komponenten könne der Nutzen jedoch nicht belegt werden, und zwar weder durch die Klägerin selbst noch durch den den Wirkstoff anwendenden Arzt (vgl. etwa S. 14 f. der Stellungnahme der Bezirksregierung L.    vom 7. Dezember 2021). Dem ist die Klägerin nicht entgegengetreten.

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c. Ohne Erfolg wendet die Klägerin schließlich ein, die Monographie Ph.Eur. 5.2.8 entspreche nicht dem aktuellen Stand des Wissens, da inzwischen die Ergebnisse einer Studie vorlägen, mit der nachgewiesen werde, dass Gewebe von Tieren im Alter von bis zu sechs Monaten kein BSE-Risiko hätten. Unabhängig davon, dass dieser Vortrag erst nach Ablauf der Begründungsfrist des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO erfolgt ist, greift er schon deshalb nicht durch, weil, wie ausgeführt, das Verwaltungsgericht nicht auf eine etwaige unzureichende „Sicherheit“ der Wirkstoffe bzw. auf eine unzureichende Risikobeurteilung abgestellt hat. Entscheidungserheblich war vielmehr das Fehlen einer Nutzen-Risiko-Analyse und eines Belegs für den Nutzen der aus Materialien der Kategorie IA hergestellten Wirkstoffe.

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2. Die Berufung ist auch nicht wegen besonderer tatsächlicher oder rechtlicher Schwierigkeiten der Rechtssache im Sinne von § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO zuzulassen. Der Begriff der besonderen Schwierigkeiten im Sinne dieser Norm ist funktionsbezogen dahin auszulegen, dass besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten dann vorliegen, wenn die Angriffe des Rechtsmittelführers begründeten Anlass zu Zweifeln an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung geben, die sich nicht ohne Weiteres im Zulassungsverfahren klären lassen, sondern die Durchführung eines Berufungsverfahrens erfordern. Solche begründeten Zweifel hat die Klägerin, wie sich aus den Ausführungen unter 1. ergibt, nicht dargelegt. Das gilt namentlich auch, soweit die Klägerin meint, Schwierigkeiten bestünden vor allem im Hinblick auf „die Anforderung an die sichere Herstellung der Wirkstoffe und die insoweit geforderten Maßnahmen zur Gewährleistung der Reinheit und den Ausschluss des Risikos, eine TSE-Erkrankung zu übertragen“, weil dies „die Bewertung komplexer pharmazeutischer Regelwerke wie des Europäischen Arzneibuchs“ erfordere. Wie ausgeführt, waren Fragen nach der „sicheren Herstellung“ und der „Reinheit“ der von der Klägerin aus Materialien der Kategorie IA hergestellten Wirkstoffe für das Verwaltungsgericht nicht entscheidungserheblich. Es hat seine Entscheidung vielmehr ‑ unabhängig von Fragen der erforderlichen Risikobeurteilung ‑ mit der fehlenden Vorlage einer Nutzen-Risiko-Analyse begründet und ausgeführt, dass der Nutzen der Wirkstoffe nicht belegt sei.

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3. Die Berufung ist schließlich nicht wegen der weiter geltend gemachten grundsätzlichen Bedeutung der Rechtssache im Sinne von § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zuzulassen.

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Die Klägerin hält für grundsätzlich klärungsbedürftig,

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wie sich die Verantwortung von Wirkstoffherstellern im Verhältnis zu den verschreibenden Ärzten, insbesondere bei Rezepturarzneimittel, darstellt.

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Die Frage nach einer „Verantwortung“ würde sich in dieser Allgemeinheit in einem Berufungsverfahren jedoch weder entscheidungserheblich stellen noch wäre es möglich, sie in dieser allgemeinen Form in fallübergreifend weiterführender Weise zu beantworten. Sollte die Frage dahingehend zu verstehen sein, ob auch ein Wirkstoffhersteller, der Wirkstoffe zur Verwendung in Rezepturarzneimitteln herstellt, nach Ph.Eur. 5.2.8 zur Vorlage einer Nutzen-Risiko-Analyse verpflichtet sein kann, ist ein Klärungsbedarf mit dem Zulassungsvorbringen nicht dargelegt. Aus der von der Klägerin insoweit in Bezug genommenen Antragsbegründung zu § 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO ergibt sich mangels Auseinandersetzung mit den maßgeblichen Erwägungen des Verwaltungsgerichts (dazu oben unter 1. b.) kein grundsätzlicher Klärungsbedarf.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.

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Der Beschluss ist unanfechtbar (§ 152 Abs. 1 VwGO, § 68 Abs. 1 Satz 5 i. V. m. § 66 Abs. 3 Satz 3 GKG). Mit der Ablehnung des Zulassungsantrags wird das angefochtene Urteil rechtskräftig (§ 124a Abs. 5 Satz 4 VwGO).