Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 24 K 5808/01

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 7. Januar 1999 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 11. Juli 2001 verpflichtet, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „D. I. , flüssige Verdünnung zur Injektion" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens

T a t b e s t a n d :

Die Klägerin begehrt die Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung. Sie beantragte am 12. Juni 1989 bei der Beklagten die Erteilung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung für das homöopathische Kombinationsarzneimittel D. novum, Injektionslösung mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Selenicereus grandiflorus, Crataegus und Ammi visnaga. Als Anwendungsgebiet war angegeben:

„Die Anwendungsgebiete entsprechend dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: Pectanginöse Beschwerden; Altersherz."

In den Zulassungsunterlagen wurden an Stelle von klinischen Prüfungen die Monographien der Kommission für Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung (Kommission D) für die vorbezeichneten arzneilich wirksamen Bestandteile vorgelegt. In dem dem Antrag weiter beigefügten „pharmakologisch - toxikologischen Gutachten und klinischen Gutachten gemäß § 24 AMG" heißt es: „Bei D. novum handelt es sich um ein Kombinationspräparat aus 3 homöopathischen Bestandteilen, welche sich in sinnvoller Weise ergänzen. Anwendungsgebiete, Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen sind in den Aufbereitungsmonographien der Kommission D beschrieben.

Mit Mängelbericht vom 22. Mai 1991 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, den in den beigefügten fachlichen Stellungnahmen aufgezeigten Mängeln innerhalb von 2 Monaten nach Erhalt des Schreibens abzuhelfen. In der fachlichen Stellungnahme Medizin, Phase 1 wurde die Unvollständigkeit der vorgelegten Antragsunterlagen beanstandet und dabei unter anderem darauf hingewiesen, dass eine Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.

Die Klägerin beantwortete den Mängelbericht mit Schreiben vom 23. Juli 1991, dem unter anderem eine Ergänzung des pharmakologisch - toxikologischen Gutachtens und weitere Ausführungen zur Kombinationsbegründung beigefügt waren.

Mit Bescheid vom 12. Juni 1992 erteilte die Beklagte der Klägerin die Zulassung für das Arzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Selenicereus grandiflorus Dil D1 30 mg, Crataegus Dil D1 30 mg und Ammi visnaga ?=D1 15 mg, der Darreichungsform flüssige Verdünnung zur Injektion und dem Anwendungsgebiet: „Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: pectanginösen Beschwerden."

Am 12. März 1997 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung für das zwischenzeitlich „D. I. „ umbenannte Arzneimittel für weitere fünf Jahre.

Mit Schreiben vom 08. Januar 1998 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, den in den beigefügten fachlichen Stellungnahmen genannten Mängeln innerhalb von 4 Wochen nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der fachlichen Stellungnahme Medizin Phase 1 wurde unter anderem darauf hingewiesen, dass die Monographien zu Ammi Visnaga und Crataegus zwischenzeitlich überarbeitet worden seien und sich daraus eine veränderte Risikoeinschätzung ergebe. Auf dieser Basis sei aber für Ammi visnaga ein positiver Beitrag zur Indikation „pectanginöse Beschwerden" nicht mehr ableitbar.

Mit Schreiben vom 4. Februar 1998 nahm die Klägerin zu den Beanstandungen Stellung und reichte einen Bewertungsbericht nach § 31 Abs. 2 AMG nach, in dem auf zwischenzeitliche Änderungsanzeigen zu den sonstigen Bestandteilen und der Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels sowie darauf hingewiesen wurde, dass das Mittel seit 1992 in Verkehr sei, von 1992 bis 1997 in 176.780 Einzeldosen abgegeben worden sei und es bislang zu keinerlei lokalen oder systemischen Unverträglichkeiten gekommen sei.

Die Beklagte lehnte die Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 07. Januar 1999 unter Bezugnahme auf § 31 Abs. 3 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG ab, weil eine ausreichende Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Nach den „Bewertungskriterien der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG für fixe Kombinationen homöopathischer Arzneimittel „(Bundesanzeiger vom 5.6.1997) müssten Kombinationen so zusammengesetzt sein, dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs glichen oder ergänzten. Hierbei müsse der Indikationsanspruch ein Krankheitszustand, eine Funktionsstörung, ein Syndrom oder eine pathologische Einheit bekannter Art sein. Der Indikationsanspruch der Kombination sei nicht identisch mit der Summe der Indikationsansprüche der Einzelmittel. Die Beurteilung der fixen Kombination erfolge unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Auf dieser Basis sei jedoch für Ammi visnaga ein positiver Beitrag zur Indikation „pectanginösen Beschwerden" nicht ableitbar, da der dem aktuellen Wissenstand angepasste Monographieentwurf der Kommission D vom 10. November 1993 die Indikation „Angina pectoris" nicht mehr enthalte, sondern nur noch „krampfartige Beschwerden der Atemwege und im Bereich der Harn- und Geschlechtsorgane" angebe.

Gegen den Bescheid legte die Klägerin am 08. Februar 2002 Widerspruch ein, den die Beklagte mit Widerspruchsbescheid vom 11. Juli 2001 als unbegründet zurückwies.

Am 09. August 2001 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung sie vorträgt: Der Beitrag von Ammi visnaga zur positiven Beurteilung des Arzneimittels sei durch die im Bundesanzeiger Nr. 190a vom 10. Oktober 1985 veröffentlichte Monographie der Kommission D hinreichend belegt, die als Anwendungsgebiet ausdrücklich auch „Angina pectoris" angebe. Die Streichung dieser Indikation im Monographieentwurf der Kommission D vom 10. November 1993 stehe dem nicht entgegen, weil er nicht veröffentlicht sei. Der Entwurf sei auch nicht entsprechend der seinerzeitigen Praxis bei der Erstellung von Monographien den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern im Wege der Vorveröffentlichung zugänglich gemacht worden. Auf die Beendigung der Aufbereitungstätigkeit der Kommissionen durch die Änderung des § 25 Abs. 7 AMG könne sich die Beklagte insoweit nicht berufen, da das Votum der Kommission vom 10. November 1993 stamme, die Aufbereitungskommissionen aber noch bis zum 17. August 1994 tätig gewesen seien. Jedenfalls verstoße die Berücksichtigung nicht veröffentlichter Monographien gegen den Grundsatz der Selbstbindung der Verwaltung, da die Beklagte in ihrer Verwaltungspraxis eine Bezugnahme auf unveröffentlichte Monographien zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels nicht anerkenne, wie beispielsweise in den Zulassungsverfahren für die Arzneimittel „D1. „ und „D2. -Tabletten" der Klägerin geschehen. Das Votum der Kommission D von November 1993 könne die Aussage der Monographie von 1985 auch deshalb nicht entkräften, weil dieses Votum ausweislich der Ergebnisniederschrift nicht einhellig war und dem Beschluss eine „kontroverse Diskussion" vorausgegangen sei. Auch beruhe das Votum der Kommission lediglich auf einer Auswertung von zumeist veralteter und insbesondere bei Erteilung der Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel bereits vorliegender homöopathischer Literatur. Im übrigen ergebe sich der Beitrag von Ammi visnaga zur positiven Beurteilung des Arzneimittels aber auch auf der Basis des nicht veröffentlichten Monographieentwurfs, wobei zu berücksichtigen sei, das es nach den Beurteilungskriterien der Kommission D zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer Arzneimittel ausreichend sei, dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile ergänzten. Dies sei aber hier der Fall, da die nach wie vor anerkannte Indikation „krampfartige Beschwerden der Atemwege" entgegen der Auffassung der Beklagten nicht als unspezifisches Symptom, sondern als typische Funktionsstörung bzw. typisches Symptom pectanginöser Beschwerden anzusehen sei, was durch die - auszugsweise der Klagebegründung beigefügte - medizinische Fachliteratur belegt werde. Bei allem dürfe zudem nicht außer Betracht gelassen werden, dass für das Arzneimittel nicht die harte Indikation „Angina pectoris", sondern „pectanginöse Beschwerden" beansprucht werde.

§ 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG könne die Versagung des Verlängerungsantrags nicht zuletzt auch deshalb nicht rechtfertigen, weil bereits im Rahmen des Zulassungsverfahrens eine Kombinationsbegründung erforderlich gewesen und im Jahre 1992 auch von ihr vorgelegt worden sei. Das Verlangen einer wiederholten Kombinationsbegründung im Rahmen des Verlängerungsverfahrens nach § 31 AMG stehe jedoch im Widerspruch zu Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001. Eine Versagung des Verlängerungsantrags nach § 31 Abs. 3 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG könne nur insoweit gemeinschaftsrechtskomform sein, als bei der Erstzulassung des Präparats - wie bei Zulassungen vor Inkrafttreten des 4. AMG Änderungsgesetzes - eine Prüfung unter dem Kombinationsaspekt noch nicht erfolgt sei. Dies sei hier jedoch nicht der Fall. Die Klägerin habe vielmehr im Jahre 1992 eine Kombinationsbegründung vorgelegt und die Beklagte habe durch Erteilung der Zulassung zu erkennen gegeben, dass sie Wirksamkeit, Unbedenklichkeit sowie insbesondere auch den positiven Beitrag zur Kombination von Ammi visnaga auf der Grundlage der Monographie von 1985 als belegt ansehe.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 7. Januar 1999 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 11. Juli 2001 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „D. I. , flüssige Verdünnung zur Injektion" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung trägt sie unter Vertiefung und Ergänzung ihrer Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden vor: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Verlängerung der ihr erteilten Zulassung, da es an der erforderlichen Kombinationsbegründung fehle. Sie habe sich zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels ausschließlich auf die Monographien der Kommission D berufen. Die im Bundesanzeiger vom 10. Oktober 1985 veröffentlichte Monographie zu Ammi visnaga entspreche jedoch nicht mehr dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, wie sich aus dem Votum der Kommission D vom 10. November 1993 ergebe. Dass dieses Votum nicht veröffentlicht sei, sei insoweit ohne Belang, denn die Monographien gäben lediglich als bibliographische Dokumente einen Hinweis auf die Wirksamkeit eines Arzneimittels, der jedoch im Rahmen des Zulassungsverfahrens überprüft und ggfls. vom pharmazeutischen Unternehmer durch weiteres präparatespezifisches Erkenntnismaterial ergänzt werden müsse. Mit dem Votum der Kommission D zu Ammi visnaga vom 10. November 1993 entfalle die frühere Indizwirkung der Monographie vom Oktober 1985 für die Wirksamkeit dieses Bestandteils, sodass der Beitrag des Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht mehr nachvollziehbar sei. Präparatespezifisches wissenschaftliches Erkenntnismaterial für einem Beitrag von Ammi visnaga zur positiven Beurteilung des Arzneimittels habe die Klägerin nicht vorgelegt. Die von ihr zitierten Fundstellen beträfen allesamt nicht die homöopathische Therapierichtung, sondern seien medizinischen Wörterbüchern und der internistischen Fachliteratur zur Angina pectoris Symptomatik entnommen. Sie könnten zudem nicht belegen, dass die Indikation „krampfartige Beschwerden der Atemwege" mit „pectanginösen Beschwerden" identisch sei, wie die Klägerin behaupte.

Soweit die Klägerin erstmals im Schriftsatz vom 14. Februar 2005 die Frage einer gemeinschaftsrechtskonformen Einschränkung der §§ 31 Abs. 3 Satz 1, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG aufwerfe, könne dies eine andere Entscheidung nicht rechtfertigen. Eine derartige Einschränkung sei dem nationalen Recht nicht zu entnehmen. Die Beklagte sei aber aufgrund ihrer Bindung an Recht und Gesetz gemäß Artikel 20 Abs. 2 GG gehalten, ihre Entscheidungen nach Maßgabe der nationalen Vorschriften zu gestalten, solange die dazu berufenen Intitutionen ein Gemeinschaftsrechtsverstoß einer nationalen Vorschrift nicht gerübt hätten und daneben auch die für den Vollzug der Vorschrift zuständige Behörde keine eigene Bedenken an der Gemeinschaftsrechtskonformität habe. Darüber hinaus heiße es in Artikel 24 der Richtlinie 2001/83/EG, dass eine bestehende Zulassung für jeweils 5 Jahre verlängert werden „kann". Die Entscheidung über die Verlängerung stehe daher im pflichtgemäßen Ermessen der Zulassungsbehörde. Sie erfolge auf der Grundlage einer Prüfung der Unterlagen, die „insbesondere" eine Übersicht über den Stand der Angaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten, woraus folge, das neben den ausdrücklich genannten Angaben auch die Kriterien der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit und damit auch der Aspekt einer ausreichenden Kombinationsbegründung im Rahmen der Entscheidung nach § 31 AMG zu berücksichtigen sei. Hierfür spreche auch der Review des Gemeinschaftskodex, wonach Artikel 24 der Richtlinie 2001/83/EG dahingehend abgeändert werde, das 6 Monate vor Ablauf der Gültigkeitsdauer der Genehmigung Unterlagen zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels vorgelegt werden müßten. Wären diese Anforderungen im Verlängerungsverfahren nicht mehr zu prüfen, so stelle sich die Frage seiner Sinnhaftigkeit überhaupt. Dabei sei auch zu bedenken, dass das Fehlen einer therapeutischen Wirksamkeit kaum belegt werden könne, so dass letztlich gerade das durch das EU Recht bezweckte hohe Gesundheitsschutzniveau ins Leere laufen würde.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die Klage ist begründet.

Der Versagungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 07. Januar 1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 11. Juli 2001 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der ihr mit Bescheid vom 12. Juni 1992 für das streitbefangene Arzneimittel erteilten Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

Die Beklagte hat den Verlängerungsantrag vom 12. März 1997 zu Unrecht wegen fehlender Kombinationsbegründung abgelehnt.

Nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG ist die Zulassung um jeweils 5 Jahre zu verlängern, wenn keiner der in Satz 1 der Vorschrift angeführten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll.

Auf § 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG kann die Versagung nicht gestützt werden. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG liegt nicht vor. Nach dieser Regelung ist die Zulassung und gemäß § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Diese Voraussetzungen liegen hier nicht vor. Eine Verlängerung der Zulassung kann nach den vorgenannten Vorschriften vielmehr nur dann versagt werden, wenn bei der erstmaligen Zulassung eine Kombinationsbegründung noch nicht vorgelegen hat, wie etwa bei den vor Einführung des Begründungserfordernis des § 22 Abs. 3 a AMG durch das zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 erfolgten Neuzulassungen.

Vgl. für die Anwendung der § 31 Abs. 3 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG in einem solchen Fall die Entscheidung der 7. Kammer des Gerichts vom 14. Dezember 2004 - 7 K 4712/00 -.

Die Klägerin hat jedoch bereits im Zulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung vorgelegt, die von der Beklagten ausweislich der erteilten Zulassung auch für ausreichend im Sinne von § 22 Abs. 3 a AMG befunden worden ist. Ob die im wesentlichen auf die Monographien der Kommission D zu den im streitbefangenen Arzneimittel enthaltenen jeweiligen Einzelbestandteilen gestützte Kombinationsbegründung auch heute noch als ausreichend angesehen werden kann, nachdem die Kommission D inzwischen ausweislich ihres Votums vom 10. November 1993 an ihrer Monographie zu Ammi visnaga vom 19. September 1985 jedenfalls in soweit nicht mehr festhält, als es das Anwendungsgebiet Angina pectoris betrifft, bedarf hier keiner Klärung. Denn die vorgenannte Rechtsgrundlage findet auf Fälle, in denen sich eine im Erstzulassungsverfahren vorgelegte Kombinationsbegründung nach dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung maßgeblichen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als nicht mehr tragfähig erweist, keine Anwendung. Dies ergibt sich aus Regelungsgehalt und systematischer Stellung der §§ 31 Abs. 3 und 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG sowie den gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben dieser Vorschriften.

Das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG ist keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens, sondern ein eigenständig ausgestaltetes Verfahren. So ist der pharmazeutische Unternehmer nach geltendem Recht insbesondere nicht verpflichtet, die in den § 22 bis 24 AMG bezeichneten Unterlagen, und damit auch die Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3 a AMG, im Verlängerungsverfahren erneut vorzulegen und die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels erneut zu belegen. Die im Zulassungsverfahren erforderlichen Prüfungen müssen nicht wiederholt werden, und zwar auch dann nicht, wenn sie sich nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als „veraltet" erweisen. Dem Verlängerungsantrag ist gemäß § 31 Abs. 2 AMG lediglich ein Bericht beizufügen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel in der letzten 5 Jahren geändert haben, was in Einklang mit den gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben in Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 06. November 2001 (entsprechend Art. 10 der in die Richtlinie 2001/83/EG inhaltlich integrierten Richtlinie 65/65/EWG) steht, die im nationalen Recht vollständig umgesetzt worden ist. Dementsprechend enthalten auch die Versagungsgründe des § 31 Abs. 3 AMG keine bloße Inbezugnahme des Katalogs des § 25 Abs. 2 AMG, sondern treffen eine differenzierte Regelung.

Vgl. zum Ganzen die Entscheidung der Kammer vom 11. Februar 2004 24 K 4227/00 -, PharmR 2005, 186 m.w.N.; zustimmend VG Berlin, Urteil vom 15. Dezember 2004 - 14 A 329/99 -, PharmR 2005, 107.

Den hiernach gegebenen Unterschieden zwischen Zulassungsverfahren und Verlängerungsverfahren ist auch bei der Auslegung des Versagungstatbestands des § 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG Rechnung zu tragen. Der durch das vierte AMG - Änderungsgesetz vom 11. April 1990 eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG stellt eine Verknüpfung und spezielle Ausprägung der Versagungsgründe der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG) und des begründeten Verdachts der Schädlichkeit des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG) dar,

vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 -,

und steht im Zusammenhang mit der Regelung des § 22 Abs. 3 a AMG. Nach dieser Vorschrift ist bei einem Arzneimittel mit mehr als einem arzneilich wirksamen Bestandteil zu begründen, das jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Die in § 22 Abs. 3a AMG normierte Begründungspflicht für Kombinationsarzneimittel beruht auf der Überlegung, das jeder in einem Arzneimittel enthaltene Wirkstoff die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und die Stoffkombination daher einer besonderen Rechtfertigung bedarf,

vgl. hierzu die amtliche Begründung zitiert bei Kloesel/Cyran, AMG, § 22.

Sie betrifft die Anforderungen an die im Rahmen der Erstzulassung nach § 22 AMG vorzulegenden Zulassungsunterlagen und damit die vom pharmazeutischen Unternehmer bei der erstmaligen Zulassung zu belegende Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Die Anwendung des mit § 22 Abs. 3 a AMG korrespondierenden Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG im Verlängerungsverfahren nach § 31 Abs. 3 AMG muss daher auf Fälle beschränkt sein, in denen bei der erstmaligen Zulassung des Arzneimittels eine Kombinationsbegründung noch nicht vorgelegen hat.

Für diese Auslegung spricht auch der Umstand, dass es für die Versagung der Verlängerung der Zulassung bei einem Mono - wie bei einem Kombinationspräparat nicht ausreicht, wenn die im Zulassungsverfahren vorgelegte Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sich im nachhinein - etwa wegen „Veraltung" der als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial (§ 22 Abs. 3 AMG) herangezogenen Monographie - als unzureichend erweist. Die Verlängerung der Zulassung kann vielmehr in diesen Fällen nur dann versagt werden, wenn sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG), also feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Erfolge erzielen lassen (§ 30 Abs. 1 Satz 3 AMG). Demgegenüber würde es bei einem Kombinationsarzneimittel genügen, dass die im Zulassungsverfahren eingereichte und von der Behörde als ausreichend angesehene Begründung des positiven Beitrags seiner arzneilich wirksamen Bestandteile dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entspricht. Gesichtspunkte, die derart unterschiedliche Rechtsfolgen rechtfertigen könnten, lassen sich jedoch dem Gesetz nicht entnehmen. Sie ergeben sich auch nicht aus Gründen der Arzneimittelsicherheit. Dieser wird vielmehr bei Monopräparaten sowie auch bei Kombinationsarzneimitteln hinreichend dadurch genüge getan, dass die Verlängerung der Zulassung zu versagen ist, wenn die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 30 Abs. 1 Satz Nr. 3 und Satz 3 AMG) oder bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen besteht (§§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG).

Für eine Beschränkung der Anwendung der §§ 31 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG auf Fälle, in denen eine ausreichende Kombinationsbegründung bei der Erstzulassung noch nicht vorgelegen hat, sprechen auch die gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben. Ein Versagungsgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung ist in den maßgeblichen Richtlinien nicht normiert. Nach Artikel 26 der Richtlinie 2001/83/EG (entspr. Art. 5 der Richtlinie 65/65/EWG) ist die Genehmigung für das Inverkehrbringen vielmehr nur dann zu versagen, wenn das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist, seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder unzureichend begründet ist, wenn das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Artikel 8 und 10 Abs. 1 entsprechen. Die Vorschrift des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG ist gleichwohl als gemeinschaftskonform anzusehen, weil sich die besondere Begründungsbedürftigkeit der Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat aus den Begründungserwägungen der Richtlinie und anderen Bestimmungen des Gemeinschaftsrechts ergibt.

BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 -.

So stellt die siebte Begründungserwägung der Richtlinie 2001/83/EG fest, dass die Be- griffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und daher aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, hervor gehen müsse, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Diese Zusammenhänge werden bestätigt durch die formalen Anforderungen an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen in Anhang 1, Teil 4, C 6 der Richtlinie, wonach Angaben über neue Stoffkombinationen den für eine neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen müssen, wobei die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist.

Vgl. zum Ganzen, BVerwG a.a.O.

Sinngemäße Ausführungen sind bereits in der Richtlinie 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 enthalten, die insoweit durch § 22 Abs. 3a AMG in nationales Recht umgesetzt worden ist,

vgl. die amtliche Begründung, zitiert bei Kloesel/Cyran a.a.O.

und durch die Empfehlungen des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren. Inverkehrbringen vom 26.10.1983 - 83/541/EWG erläutert wird. Die vorgenannten Bestimmungen enthalten hiernach für Kombinationsarzneimittel erhöhte Begründungsanforderungen. Diese beziehen sich - wie aus der Bezugnahme auf die „dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügenden Unterlagen" oder auf „neue Arzneimittel" bzw. „neue Stoffkombinationen" deutlich wird - jedoch allein auf das Verfahren der erstmaligen Zulassung. Anhaltspunkte, die dafür sprechen könnten, dass eine Kombinationsbegründung auch bei der Verlängerung der Zulassung vorzulegen oder die Behörde berechtigt wäre, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn sich die im Erstzulassungsverfahren vorgelegte Kombinationsbegründung nachträglich als nicht mehr tragfähig erweist, lassen sich den Vorschriften nicht entnehmen.

Die Beklagte kann sich zur Begründung ihrer Versagungsentscheidung schließlich auch nicht auf die Richtlinie 2004/27/EG vom 31. März 2004 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG berufen. Diese enthält zwar unter anderem für die Verlängerung arzneimittelrechtlicher Genehmigungen wesentliche Änderung in verfahrensmäßiger sowie auch in materiellrechtlicher Hinsicht. Die Bestimmungen der Richtlinie können jedoch die Versagung des Verlängerungsantrags schon deshalb nicht rechtfertigen, weil sie noch nicht in nationales Recht umgesetzt worden sind.

Vgl. hierzu VG Köln, Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 -, PharmR 2005, 186 m.w.N.

Zudem betrifft der hier streitbefangene Verlängerungsantrag den Zeitraum von Juni 1997 bis Juni 2002. Später eingetretene Rechtsänderungen können bei der Beurteilung der Rechtmäßigkeit der Verlängerungsentscheidung keine Berücksichtigung finden. Dies gilt auch dann, wenn - wie in der Verwaltungspraxis der Beklagten üblich - die Behörde über den Antrag erst nach Ablauf des Verlängerungszeitraums entscheidet.

Die Kosten des Verfahrens hat die Beklagte zu tragen, weil sie unterliegt (§ 154 Abs. 1 VwGO).

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124 a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor.

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