Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 18 K 472/06

Tenor

Das Verfahren wird eingestellt, soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat bzw. die Beteiligten das Verfahren übereinstimmend für erledigt erklärt haben. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Ta t b e s t a n d

Die Klägerin wendet sich gegen die Teilversagung der Nachzulassung für das apothekenpflichtige Arzneimittel Q. in der Darreichungsform Injektionslösung mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Ascorbinsäure hinsichtlich der Indikation „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können (z.B. Präskorbut, Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, bei Fehl- und Mangelernährung, Infektionskrankheiten, Sepsis, schweren Traumen, Verbrennungen, chirurgischen Eingriffen, Eisenverwertungsstörungen bei renaler Anämie, Tumorkachexie, als Adjuvans in der Tumortherapie)" und hinsichtlich der Injektionsflasche 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml sowie gegen eine Auflage im Rahmen der Nachzulassung.

Im Juni 1978 zeigte die Klägerin beim Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (AMNG) das Arzneimittel unter der Bezeichnung B. -Injektionslösung 750 mg mit den Anwendungsgebieten „C-Hypovitaminosen; Aktivierung der körperlichen Infektabwehr bei Grippe, Pneumonie, Tbc und fieberhaften Prozessen" an. Als wirksame Bestandteile nach Art und Menge für die Bezugsmenge 5 ml war Acid. ascorb. (Vit.-C) 750 mg angegeben.

Für das inzwischen als J. 750 mg bezeichnete Arzneimittel beantragte die Klägerin im Dezember 1989 die Verlängerung der Zulassung (Kurzantrag). Der arzneilich wirksame Bestandteil und die Anwendungsgebiete stimmten mit der 78er-Anzeige überein.

Mit Änderungsanzeige vom 26.02.1992 zeigte die Klägerin eine Änderung der Anwendungsgebiete zur Anpassung an die Monographie Vitamin C (Ascorbinsäure) vom 29.05.1991 an. Die Anwendungsgebiete lauteten nunmehr wie folgt: „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können, z.B. Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, Präskorbut; bei Fehl- und Mangelernährung sowie bei Infektionskrankheiten (Aktivierung der körpereigenen Infektabwehr bei grippalen Infekten und fieberhaften Prozessen), schweren Traumen, Hämodialyse, Tumorkachexie, Methämoglobinämie im Kindesalter."

Am 02.03.1992 stellte sie den sogenannten Langantrag. Im Teil B des Antrages sind unter Punkt 9 folgende Packungsgrößen angegeben: 5 Ampullen 5 ml, 50 Ampullen 5 ml, 50 ml Injektionsflache.

Mit Schreiben vom 30.04.1993 teilte das Bundesgesundheitsamt der Klägerin u a. mit, dass der Verlängerungsantrag aufgrund einer ersten Prüfung von der für das Arzneimittel bestehenden fiktiven Zulassung nicht in allen Punkten abgedeckt werde. Für die im Langantrag angegebene 50-ml-Injektionsflasche als nicht abgeteilte Arzneiform sei ein Neuantrag zu stellen. Unter dem 27.05.1993 übersandte die Klägerin dem Bundesgesundheitsamt den Neuantrag, die Beschriftungsentwürfe und die Verkehrsnachweise 1990 und 1992 für die 50 ml-Injektionsflasche. Unter dem 09.07.1993 bestätigte die Klägerin, dass sich die 50 ml-Injektionsflasche am 01.01.1978 rechtmäßig im Verkehr befunden habe und übersandte eine Rechnung vom 21.12.1989 für eine Injektionsflasche.

Am 30.01.2001 übersandte die Klägerin die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG. Im Antragsformular wurde auf § 22 Abs. 3 AMG Bezug genommen.

In einem Vermerk vom 31.05.2001 ist Folgendes festgehalten: „Für 50 ml- Flasche existiert kein/e 3/7-Anzeige (explizit: 5 ml), ÄA vor 1990, KA von 1989/1990, ÄA nach 1990, (in ÄA vom 30.07.1997 unter bisher nur „Ampulle 5 ml"), kein Verkehrsnachweis 1976/1978, keine Bezeichnungsänderung".

Mit Bescheid vom 04.07.2001 wies das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) den Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG für die 50 ml Injektionsflasche zurück. Zur Begründung führte es aus, dass es sich bei Ampullen um Einzeldosisbehältnisse, die abgeteilte Arzneiformen beinhalten würden, handele. Die 50 ml Injektionsflasche sei jedoch ein Mehrdosenbehältnis zur Mehrfachentnahme und stelle somit ein eigenständiges Fertigarzneimittel dar, das einer eigenen Zulassung bedürfe. Mangels Vorlage aussagekräftiger Unterlagen zum Nachweis, dass sich alle beantragten Stärken am 01.01.1978 im Verkehr befunden hätten, werde nur die 5 ml Ampulle als einzige Dosierstärke weiterbearbeitet.

Mit Änderungsanzeige vom 20.05.2003 zeigte die Klägerin u.a. eine Änderung der Packungsgrößen und der Anwendungsgebiete an. Von den bisherigen Anwendungsgebieten wurde „Hämodialyse" fallen gelassen.

Während des gegen den Bescheid vom 04.07.2001 eingeleiteten gerichtlichen Verfahrens - 24 K 5252/01 - hob die Beklagte mit Schreiben vom 01.09.2003 den Bescheid auf. Der Rechtsstreit 24 K 5252/01 wurde daraufhin übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Mit Schreiben vom 30.03.2004 teilte das BfArM der Klägerin mit, dass die 50 ml-Injektionsflasche nunmehr in den Verlängerungsantrag mit aufgenommen werde.

Mit Mängelschreiben vom 14.02.2005, zugestellt am 16.02.2005, übersandte das BfArM der Klägerin die formale pharmazeutische Stellungnahme sowie die Stellungnahmen zur Qualität, Toxikologie und Klinik und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 8 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Medizinischen Stellungnahme führte das BfArM u.a. aus, dass das Anwendungsgebiet entsprechend der Mustertexte in „Vitamin C-Substitution bei parenteraler Ernährung, Methämoglobinämie im Kindesalter" zu ändern sei. Darüber hinaus könne der angezeigten Erweiterung des Packungsgrößenspektrums um eine 50 ml-Injektionsflasche mit einer Konzentration von 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml (Änderungsanzeige vom 20.05.2003) aus medizinischer Sicht nicht zugestimmt werden. Die 50 ml Injektionsflasche sei aus dem Packungsgrößenspektrum zu streichen. Die Packungsgröße 7,5 g/50 ml sei nicht therapiegerecht. Es handele sich hierbei nicht um eine Änderung der Packungsgröße, sondern de facto um eine Erhöhung des Wirkstoffgehaltes um den Faktor 10. Laut Dosierungsanleitung der vorgelegten informativen Texte sei eine 50 ml-Einmalgabe, d.h. eine Einzeldosis von 7,5 g als Kurzinfusion vorgesehen. Für eine Tagesdosis von 7,5 g Ascorbinsäure existierten nach derzeitigem Erkenntnisstand keine wissenschaftlich belegten Anwendungsgebiete. Zudem müsse bei Ascorbinsäure-Tagesdosierungen im Grammbereich von einem erhöhten Risiko hinsichtlich einer Nierenschädigung, insbesondere bei vorbestehender Niereninsuffizienz bzw. positiver Nierensteinanamnese (Oxalatsteine), ausgegangen werden.

Am 12.10.2005 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung für das inzwischen als Q. bezeichnete Arzneimittel ein. Zur medizinischen Stellungnahme führt die Klägerin im Wesentlichen aus, dass die beantragten Anwendungsgebiete auf der Monographie zu Vitamin C basierten. Die gültigen Mustertexte seien nicht ausreichend, um entsprechend dem aktuellen Stand des Wissens die Anwendungsgebiete für eine in der täglichen Praxis bzw. Klinik notwendige hochdosierte parenterale Vitamin C-Behandlung vorzugeben. Es werde nicht berücksichtigt, dass in der heutigen Zeit, die sich drastisch und akut entwickelnden Vitamin C-Mangelzustände (Antioxidanziendefizite) aufgrund gesteigerten Verbrauchs in akuten Krankheitssituationen den größten Teil darstellten. Obwohl das therapeutische Potential von parenteralem Vitamin C noch nicht voll erfasst sei, gebe es aktuell genügend Evidenz für die Gewährung der Zulassung eines solchen Hochdosispräparates zur schnellen Wiederherstellung reduzierter Ascorbatspiegel. Bei Indikationen wie schwerem Trauma und Sepsis gebe es außerdem Hinweise dafür, dass supraphysiologische Ascorbatkonzentrationen im Blut von zusätzlichem therapeutischen Nutzen seien. Auch die limitierte und somit geringe orale Bioverfügbarkeit von Vitamin C erkläre die Notwendigkeit einer Behandlung mit Vitamin C-Dosierungen im Grammbereich in Fällen von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden könnten, um die erforderlichen optimalen physiologischen Ascorbatspiegel im Blutplasma wiederherstellen zu können. Die vorgelegten Daten belegten die beantragten Indikationen und die Therapiegerechtheit der 50 ml Packungsgröße, die auch international anerkannt sei. In Österreich sei die Zulassung 2002 erfolgt. Die Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für die Niere hätten unter Berücksichtigung der Aussagen in allgemein zugänglicher Literatur sowie der speziell zu J. 7,5 g erhobenen Daten ausgeräumt werden können.

Mit Bescheid vom 14.12.2005 - zugestellt am 21.12.2005 - erteilte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung). In dem Bescheid lauten die Anwendungsgebiete: „Vitamin C-Substitution bei parenteraler Ernährung, Methämoglobinämie im Kindesalter". Die Nachzulassung wurde u.a. mit folgender Auflage versehen:

F6. Das beanspruchte Anwendungsgebiet „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können (z. B. Präskorbut, Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, bei Fehl- und Mangelernährung, Infektionskrankheiten, Sepsis, schweren Traumen, Verbrennungen, chirurgischen Eingriffen, Eisenverwertungsstörungen bei renaler Anämie, Tumorkachexie, als Adjuvans in der Tumortherapie)" und die Packungsgröße mit 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml Durchstechflasche wird versagt (siehe Anlage 5; Teilversagung). Insofern ist die vorgenannte Indikation und sind sämtliche formalen wie inhaltlichen Angaben, die diese Indikation zum Inhalt haben bzw. sich auf die Packungsgröße mit 7,5 g Ascorbinsäure pro 50ml-Durchstechflasche beziehen aus der Kennzeichnung, der Packungsbeilage und der Fachinformation (§ 10, 11, 11a AMG) ersatzlos zu streichen.

In der Anlage 5 traf die Beklagte folgende Regelung:

Teilversagung

...

1. Dem Antrag auf Zulassung nach § 105 AMG wird bezüglich der von Ihnen beanspruchten Anwendungsgebiete: - Vitamin C-Substitution bei parenteraler Ernährung - Methämoglobinämie im Kindesalter entsprochen.

2. Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet: .-. „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C- Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können (z.B. Präskorbut, Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, bei Fehl- und Mangelernährung, Infektionskrankheiten, Sepsis, schweren Traumen, Verbrennungen, chirurgischen Eingriffen, Eisenverwertungsstörungen bei renaler Anämie, Tumorkachexie, als Adjuvans in der Tumortherapie)" wird der Antrag auf Zulassung nach § 105 AMG abgelehnt.

Begründung zu 2:

Das vorgelegte Erkenntnismaterial zum Beleg der Indikation „Therapie und Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen. die ernährungsmäßig nicht behoben werden können ..." ist insbesondere hinsichtlich der beanspruchten Dosierung von 7,5 g pro Tag nicht geeignet (siehe unten). Darüber hinaus wird der Indikationsanspruch weder durch die Monographie zu Vitamin C (Monographie Vitamin C / Ascorbinsäure, BAnz-Nr. 97 vom 29.05.1991 noch durch die gültigen Mustertexte zur Fach- und Gebrauchsinformation (Ascorbinsäure-Injektionslösung (Ascorbinsäure_inj_spcde_020415 / Ascorbinsäure_inj_pil_020415, Stand 15.04.2002) gestützt.

Die Teilversagung ist in dem Bescheid bereits berücksichtigt worden.

3. Die Injektionsflasche mit 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml ist aus dem Packungsgrößenspektrum zu streichen. Begründung: Die Packungsgröße ist hinsichtlich der zugelassenen Anwendungsgebiete nicht therapiegerecht und wissenschaftlich nicht begründet. Zur Vorbeugung und Behandlung eines Vitamin C-Defizites im Rahmen einer parenteralen Ernährung ist eine Tageshöchstdosis 500 mg bei Erwachsenen ausreichend, Kinder erhalten täglich bis zu 7 mg/kg KG. Zur Behandlung einer Methämoglobinämie im Kindesalter werden täglich bis zu 1000 mg pro Tag verabreicht (maximal 100 mg/kg KG pro Tag).

Laut Dosierungsanleitung der vorgelegten informativen Texte ist eine Einmalgabe von 50 ml, d.h. eine Einzeldosis von 7,5 g als Kurzinfusion vorgesehen, wobei ein konkretes Anwendungsgebiet nicht angegeben wird. Hinsichtlich der zugelassenen Anwendungsgebiete wäre hier von einer drastischen Überdosierung auszugehen. Für eine Tagesdosis von 7,5 g Ascorbinsäure existieren nach derzeitigem Erkenntnisstand keine wissenschaftlich ausreichend belegten Anwendungsgebiete. Auch für die beanspruchte Indikation „Therapie und Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht ausgeglichen werden können" ist eine derart hohe Tagesdosis wissenschaftlich nicht ausreichend begründet. Die in diesem Zusammenhang vorgelegten Publikationen zur Vitamin C-Substitution sind zum Beleg dieser Dosierung nicht geeignet. Zum einen stimmen die Zielparameter der Untersuchungen nicht mit den beanspruchten Indikationen überein (Nathans et al. 2002, Galley et al. 1997) bzw. handelt es sich um in-vito Untersuchungen (Heitzer et al. 1996), zum anderen wurden in den Untersuchungen Dosierungen von 1 bis maximal 3 g pro Tag eingesetzt (Long et al. 2002, Nathans et al. 2002, Galley et al. 1997). Darüber hinaus ist ein Einfluss von Vitamin C auf akute Pankreatitis, endotheliale Dysfunktion, chronisches Nierenversagen mit renaler Anämie oder akute Chromintoxikation nicht Gegenstand des Zulassungsantrages. Die hierzu vorgelegten Arbeiten (Du et al. 2003, Jackson et al. 1998, Ting et al. 1997, Arcaro et al. 2002, Pleiner et al. 2002, Tarng et al. 1999, Tarng et al. 2004, Bradberry et al. 1999) sind für das Verfahren insoweit nicht relevant. Auch die folgenden Studien und Anwendungsbeobachtungen können als Begründung für die hohe Dosierung nicht anerkannt werden.

...")

Am 19.01.2006 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie sich gegen die Teilversagung der Anwendungsgebiete „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können (z.B. Präskorbut, Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, bei Fehl- und Mangelernährung, Infektionskrankheiten, Sepsis, schweren Traumen, Verbrennungen, chirurgischen Eingriffen, Eisenverwertungsstörungen bei renaler Anämie, Tumorkachexie, als Adjuvans in der Tumortherapie)" und der Injektionsflasche 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml und die Auflagen F2., F5., F6., M1., M2. und Q5. gewandt hat.

Zur Begründung der Klage hinsichtlich der Teilversagung wiederholt und vertieft die Klägerin ihr bisheriges Vorbringen und legt weitere medizinische Stellungnahmen und Gutachten vor. Ergänzend führt sie aus, dass in der Monographie die Indikationen genannt würden, für die sie die Indikation beanspruche. Bei den Anwendungsgebieten sei die Therapie und Prävention von klinischen Mangelzuständen zu unterscheiden, die ernährungsmäßig nicht behoben werden könnten wie Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, Präskorbut. In diesen Fällen führe der Vitamin C-Mangel zu Krankheiten, die ausschließlich durch die Einnahme von Vitamin C geheilt werden könnten. Die Beklagte habe auch das Arzneimittel N. 1000 mg Brausetablette mit diesen Indikationen zugelassen. Die übrigen Erkrankungen seien die Folge erniedrigter Ascorbinsäurekonzentrationen im Blutplasma, die sich als Antioxidanziendefizite darstellten, z.B. bei Infektionskrankheiten, schweren Traumen, Hämodialyse, Tumorkachexie, bei Operationen usw.. Die erniedrigten Ascorbinsäurekonzentrationen, die Nebenwirkungen der zitierten Krankheiten seien, könnten nur durch eine Gabe von Ascorbinsäure aufgehoben werden mit dem Ziel, die bei den zitierten Krankheiten bestehenden Nebenwirkungen zu beseitigen und damit zu einer schnelleren Beseitigung der eigentlichen Krankheit beizutragen. Bereits durch die Literatur sei dokumentiert, dass unter besonderen Stresssituationen wie nach schwerem Trauma, bei Infektionen, auch Sepsis, und postoperativem Stress sowie im Rahmen onkologischer Erkrankungen ein überhöhter Verbrauch von Vitamin C stattfinde und dass in diesen Fällen eine parenterale Gabe von Vitamin C in Grammdosierungen unumgänglich sei. Aufgrund jahrelanger Erfahrung habe die Klägerin mit umfangreichem Material dargelegt, dass je nach Schweregrad der Erkrankung zwischen 1 und 7,5 g infundiert werden müssten. Die Monographie selbst enthalte keinen Hinweis auf die Dosierung zu den von ihr, der Klägerin, beanspruchten Anwendungsgebieten. Sie setze aber auch keine Grenzen für die tägliche Höchstdosis, außer bei parenteraler Ernährung und Methämoglobinämie im Kindesalter.

Darüber hinaus macht die Klägerin geltend, der Anspruch auf Verlängerung der Zulassung ergebe sich auch aus § 105 Abs. 4c AMG, da es die Beklagte versäumt habe, sie, die Klägerin, auf die Möglichkeit des Verfahrens nach § 105 Abs. 4 c AMG hinzuweisen. Darüber hinaus lägen aber auch die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG vor. Sie könne sich auf die österreichische Zulassung auch noch im Gerichtsverfahren berufen, da die Zulassung in Österreich 2002, also noch vor Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist im Jahr 2005 erteilt worden sei und sie auf die österreichische Zulassung in der Mängelbeantwortung im Oktober 2005 hingewiesen habe. Das Arzneimittel sei mit identischen Zulassungsunterlagen in Österreich in der Dosierung 7,5 g und der Packungsgröße 50 ml unter dem 28.03.2002 - verlängert auf unbestimmte Zeit durch Bescheid vom 13.10.2006 - zugelassen worden. Auch in Russland, Ecuador, Moldawien und Peru gebe es Zulassungen. In den USA und in Kanada seien bereits noch höher dosierte Vitamin C-haltige Injektionspräparate zugelassen worden, welche unkompliziert über internationale Apotheken in Deutschland oder direkt über ausländische Apotheken zu beziehen seien.

Nachdem die Klägerin die Klage hinsichtlich der Auflagen F2. und F5. zurückgenommen hat und die Beteiligten den Rechtsstreit bzgl. der Auflagen Q5., M1. und M2. in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, beantragt die Klägerin nunmehr,

den Bescheid vom 14.12.2005 aufzuheben, soweit das Anwendungsgebiet „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können (z.B. Präskorbut, Skorbut, Moeller-Barlow-Krankheit, bei Fehl- und Mangelernährung, Infektionskrankheiten, Sepsis, schweren Traumen, Verbrennungen, chirurgischen Eingriffen, Eisenverwertungsstörungen bei renaler Anämie, Tumorkachexie, als Adjuvans in der Tumortherapie)" und die Injektionsflasche 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml versagt wurde und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes und der versagten Injektionsflasche unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden sowie die Auflage F6. in dem Bescheid vom 14.12.2005 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung trägt sie vor: Die Teilversagung sei zu Recht erfolgt. Die im Zusammenhang mit der Teilversagung angeordnete Auflage F6. sei aus diesem Grunde ebenfalls nicht zu beanstanden. Die Klägerin sei den Wirksamkeitsbeleg des streitgegenständlichen Arzneimittels für die noch beanspruchten Indikationen und für die Dosierung 7,5 g/50 ml schuldig geblieben. Die von der Klägerin im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens eingereichten Studien und Anwendungsbeobachtungen könnten keinen ausreichenden Beleg der Wirksamkeit in den streitgegenständlichen Anwendungsgebieten sowie der Zweckmäßigkeit der Dosierung von 7,5 g pro Tag intravenös liefern.

Des Weiteren könnten die mit Schriftsatz vom 21.09.2006 als Anlage K 58 vorgelegten Gutachten - ungeachtet der diesbezüglich eingetretenen Präklusion - die Gabe von hoch dosiertem Vitamin C in den beanspruchten Anwendungsgebieten nicht hinreichend begründen. Es werde ein Einsatz hoher parenteraler Vitamin C- Dosen bei Indikationen diskutiert, die nicht Gegenstand des hiesigen Zulassungsverfahrens seien.

Die Klägerin habe auch keinen Anspruch nach § 105 Abs. 4c AMG. Nach Abschluss des erfolglosen Mängelbeseitigungsverfahrens und während des anschließenden Klageverfahrens sei es der Klägerin verwehrt, nachträglich noch die nach § 105 Abs. 4c AMG erforderlichen formalen Unterlagen vorzulegen. Da § 105 Abs. 4c AMG insbesondere Beschleunigungsfunktion habe, sei nach Durchführung des umfassenden Prüfungsverfahrens mit Mängelbeseitigungsverfahren für eine nachträgliche Anwendung des § 105 Abs. 4c AMG kein Bedürfnis mehr zu erkennen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat bzw. die Beteiligten das Verfahren übereinstimmend für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.

Der Bescheid der Beklagten vom 14.12.2005 ist hinsichtlich der streitgegenständlichen Teilversagung rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO. Die Klägerin hat im Hinblick auf die versagten Anwendungsgebiete und die versagte Injektionsflasche 7,5 g Ascorbinsäure pro 50 ml keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags durch die Beklagte unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts.

Dieser ergibt sich zunächst nicht aus § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG.

Nach dieser Vorschrift ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat in dem Mängelschreiben vom 14.02.2005 unter anderem beanstandet, dass für eine Tagesdosis von 7,5 g Ascorbinsäure nach derzeitigem Erkenntnisstand keine wissenschaftlich belegten Anwendungsgebiete existierten, und zur Beseitigung der Mängel eine von der Klägerin nicht beanstandete achtmonatige Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in den beanspruchten und von der Beklagten versagten Anwendungsgebieten mit der beantragten Dosierung bzw. in den zugelassenen Anwendungsgebieten mit der beantragten Dosierung nicht belegt hat.

Die Klägerin kann die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht allein mit der Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG belegen. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -.

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16.10.2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25.06.2003 entspricht. Nach dem Teil I Nr. 2.5 des Anhangs 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25.06.2003 ist in der klinischen Übersicht zu interpretieren, inwiefern die Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die vorgeschlagene Dosis und die Zielindikationen untermauern. Nach dem Teil II Nr. 3 des oben genannten Anhangs 1 sind die Ergebnisse entsprechender klinischer Prüfungen vorzulegen, wenn ein Arzneimittel für eine andere therapeutische Anwendung bestimmt ist, in einer anderen Darreichungsform vorliegt oder auf anderen Wegen, in anderen Dosen oder einer anderen Dosierung verabreicht werden soll.

Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial wird den vorgenannten Anforderungen nicht gerecht. Denn eine hinreichend sichere Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung wird weder durch die Monographie noch durch die vorgelegten Unterlagen ermöglicht.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit konnte sich die Klägerin nicht auf die Monographie zu Vitamin C (Ascorbinsäure) vom 29.05.1991 berufen. Die Monographie bestätigt zwar auf den ersten Blick die Wirksamkeit von Q. in den von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebieten. Sie enthält jedoch keine konkreten Daten für ein zweckmäßige Dosierung wie es § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG erfordert. Aus der Monographie ergibt sich vielmehr, dass für die von der Klägerin beanspruchten und von der Beklagten versagten Anwendungsgebiete zur Dosierung und Art der Anwendung gerade keine speziellen Angaben vorliegen. Spezielle Angaben gibt es nur für die akute, toxisch bedingte Methämoglobinämie (500 - 1.000 mg i.v., einmalig). Ansonsten sind als parenterale Dosen 225 - 500 mg/Tag bei parenteraler Ernährung angegeben. Soweit die Klägerin darauf abstellt, dass die Monographie hinsichtlich der Dosierung nach „oben hin offen sei", kann sie damit nicht erfolgreich gehört werden. Denn die Zweckmäßigkeit der Dosierung setzt einerseits voraus, dass die Dosierung hoch genug ist, um die Erzielung des therapeutischen Erfolgs zu gewährleisten. Andererseits darf sie aufgrund des Risikos eines Eintritts einer schädlichen Nebenwirkung auch nicht zu hoch sein, d.h. nicht höher als zur Erzielung eines therapeutischen Nutzens erforderlich. Daher lässt die hinsichtlich der Dosierung nach oben hin offene Monographie keinen Schluss auf die Wirksamkeit der beantragten und von der Beklagten versagten Dosierung zu.

Schließlich wird die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels im Hinblick auf seine Dosierung - insbesondere in den versagten Anwendungsgebieten - auch nicht durch die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen hinreichend belegt.

Die von der Klägerin vorgelegten Anwendungsbeobachtungen enthalten keine Begründung für die Wirksamkeit der Dosierung. Ob Anwendungsbeobachtungen sich überhaupt zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit eignen, kann vorliegend dahinstehen. Denn die Anwendungsbeobachtung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vitamin C bei Patienten mit Erkältungskrankheiten (Studie 06 - PASCOE 1998) enthält keine Angaben zum Vitamin C-Status der Teilnehmer. Diese Angabe ist allerdings bei einem Vitamin C-Präparat für die Beurteilung der Wirksamkeit zwingend erforderlich. Insoweit vermag auch der Einwand der Klägerin, diese Angaben fehlten, da bei der Indikation „Erkältung" Laboruntersuchungen weder klinisch noch ökonomisch sinnvoll gewesen wären, an der Notwendigkeit dieser Angabe nichts zu ändern. Auch die Anwendungsbeobachtung zur Vitamin- und Antioxidanzientherapie bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Diabetis mellitus, Hyperlipidämie, koronarer Herzerkrankung, Krebsleiden, rheumatologischen Erkrankungen und sonstigen Erkrankungen (Studie 07 - PASCOE 2003) ist zum Beleg der Wirksamkeit nicht geeignet, da sie nicht die von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete erfasst. Dass die Ergebnisse dieser Anwendungsbeobachtung auf die von der Klägerin beanspruchten Indikationen übertragen werden könnten, ist bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht dargelegt worden. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass sich die Begründung für die Wirksamkeit der beantragten Dosierung auf das jeweilige Anwendungsgebiet des Arzneimittels beziehen muss.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 24.10.2006 - 7 K 6084/04 -.

Aus dem gleichen Grund scheiden auch die Publikationen Du et al. 2003, Jackson et al. 1998, Ting et al. 1997, Arcaro et al. 2002, Pleiner et al. 2002, Tarng et al. 1999, Tarng et al. 2004 und Bradberry et al. 1999 sowie die Studie 019 - PASCOE 2001 und die retrospektive Datenerhebung - PASCOE 2005 aus. Auch sie weisen den Mangel auf, dass die beanspruchten Indikationen und die von den Untersuchungen/Studien erfassten Indikationen nicht im Wesentlichen deckungs- gleich sind.

Bei den Studien 019 - PASCOE 2001 und 08 - PASCOE 124/2000 sowie bei den Untersuchungen von Long et al. 2002, Nathans et al. 2002 und Galley et al. 2002 ist zu beanstanden, dass die beantragte Dosierung nicht mit den eingesetzten Dosierungen übereinstimmt. Zum Teil lagen die Dosierungen weit unter der in den vorgelegten informativen Texten vorgesehenen Einzeldosis von 7,5 g als Kurzinfusion. Sie betrugen lediglich 1 g - 3 g. Zum Teil wurden allerdings auch Tagesdosierungen von 7,5 g - 45 g verabreicht. Da nicht auszuschließen ist, dass das Nebenwirkungsrisiko mit zunehmender Dosierung steigt, ist eine Übertragung der Erkenntnisse dieser Studien bzw. Untersuchungen auf die vorliegende Dosierung nicht möglich.

Auch die im gerichtlichen Verfahren mit Schriftsatz vom 21.09.2006 als Anlage K 58 vorgelegten Gutachten sind zum Beleg der Wirksamkeit - ungeachtet der diesbezüglich eingetretenen Präklusion nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG - ungeeignet. Denn in diesen Gutachten werden zum einen teilweise lediglich Publikationen zitiert, auf die sich die Klägerin bereits berufen hat. Zum anderen werden in den Gutachten zur hochdosierten Vitamin C-Infusions-Therapie hauptsächlich Indikationen diskutiert, die von der Klägerin nicht beantragt wurden.

Letztendlich kann die Klägerin zum Beleg der Wirksamkeit ihres Präparates im Sinne eines „well established medicinal use" nicht auf dessen jahrelange Marktpräsenz verweisen, da es nur fiktiv zugelassen ist. Die Tatsache der langen Marktpräsenz ist kein wissenschaftlicher Beleg für dessen Wirksamkeit in der Dosierung und kann diese nicht ersetzen. Die Wirksamkeit im Hinblick auf die Dosierung eines nur fiktiv zugelassenen Arzneimittels soll gerade im sog. Nachzulassungsverfahren festgestellt werden. Das aufwändige Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG wäre entbehrlich, wenn es für die Wirksamkeit allein darauf ankäme, dass sich ein Arzneimittel bereits jahrzehntelang im Handel befindet.

Im Übrigen wird zur Vermeidung von Wiederholungen zur weiteren Begründung insoweit auf den streibefangenen Bescheid verwiesen, dessen Begründung das Gericht folgt (§ 117 Abs. 5 VwGO).

Die Klägerin kann auch nicht nach § 105 Abs. 4c AMG beanspruchen, dass ihr wegen der am 28.03.2002 in Österreich erteilten Zulassung eine Verlängerung der inländischen Zulassung im Hinblick auf die versagten Indikationen und die versagte Injektionsflasche gewährt wird.

Nach dieser Vorschrift ist die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel nach Absatz 3, das bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG oder der Richtlinie 2001/82/EG zugelassen ist, zu erteilen, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

§ 105 Abs. 4c AMG findet vorliegend keine Anwendung mehr. Zwar ist die österreichische Zulassung bereits im Jahre 2002 erteilt worden und die Klägerin hat im Rahmen der Mängelbeseitigung in ihrer fachlichen Stellungnahme zur medizinischen Stellungnahme auf Seite 6 auch auf die in Österreich erhaltene Zulassung hingewiesen. Aber die Klägerin hat die gemäß § 105 Abs. 4c AMG erforderlichen Erklärungen erstmals im gerichtlichen Verfahren mit Schriftsatz vom 21.09.2006 (Blatt 143 f. und 148 der Gerichtsakte) abgegeben. Zu diesem Zeitpunkt war die von der Beklagten gesetzte Mängelbeseitigungsfrist jedoch bereits abgelaufen. Die Klägerin war mit diesem Mängelbeseitigungsversuch nach Ablauf der Frist mit Wirkung für das gerichtliche Verfahren ausgeschlossen.

Die Präklusionsvorschrift des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG findet vorliegend auch Anwendung. Die Regelung des § 105 Abs. 4c AMG wurde zur Beschleunigung der Nachzulassung durch das 10. AMG-Änderungsgesetz eingeführt. Zu diesem Zweck wurde bewusst darauf verzichtet, das reguläre Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (seinerzeit geregelt in § 25 Abs. 5a - 5c AMG) anzuwenden. Dies gilt insbesondere für den Beurteilungsbericht, der nicht für alle einschlägigen Fälle der Nachzulassung von den Behörden der anderen Mitgliedstaaten angefordert werden kann.

Vgl. BT-Drucks. 14/2292, Seite 9.

Die Regelung steht allerdings auch unter dem ausdrücklichen Vorbehalt, dass die Nachzulassung auf dieser Grundlage keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen darf. Bei Zweifeln des BfArM an der Rechtmäßigkeit der ausländischen Zulassung, insbesondere im Hinblick auf einen Verdacht bzgl. des Vorliegens einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit, ist ein Mängelbeseitigungsverfahren durchzuführen.

So VG Köln, Urteil vom 04.12.2007 - 7 K 583/05 -.

Da der Gesetzgeber auch in der Nachzulassung nach § 105 Abs. 4c AMG die Vorlage vollständiger Unterlagen verlangt und die umfassende materielle Prüfmöglichkeit der zuständigen Behörde bewusst zugelassen hat,

vgl. BT-Drucks. 14/2292, Seiten 8 und 9,

ging er davon aus, dass der sich aus § 105 Abs. 4c AMG ergebende Anspruch - insbesondere zur Erreichung des Beschleunigungseffektes - zumindest vor dem Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist mit allen nach § 105 Abs. 4c AMG erforderlichen Unterlagen geltend zu machen ist.

So auch VG Köln, Urteil vom 04.12.2007 - 7 K 583/05 - für den Fall, dass erst im gerichtlichen Verfahren die ausländische Zulassung erteilt wird.

Allein im Hinblick auf das absolut im Vordergrund stehende - drängende - Ziel des Gesetzgebers, die Nachzulassungsverfahren möglichst rasch zum Abschluss zu bringen, hat der Gesetzgeber ein vereinfachtes Verfahren der Anerkennung ausländischer Zulassungen akzeptiert. Dabei sollte dem BfArM eine aufwändige Prüfung des Arzneimittels erspart bleiben. Dass der Gesetzgeber dieses vereinfachte Verfahren der Anerkennung auch in den Fällen angewandt wissen wollte, in denen es zu einer Verzögerung der Bearbeitung führte, weil die Prüfung des Zulassungsantrages nach § 105 Abs. 4f AMG bereits abgeschlossen und die Mängelbeseitigungsfrist abgelaufen war, lässt sich angesichts dieser Motivlage des Gesetzgebers und des eindeutigen Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG nicht annehmen.

Ist - wie vorliegend - ein Mängelbeseitigungsverfahren bereits durchgeführt worden, kann der Antrag nach § 105 Abs. 4c AMG, der mangels vollständiger Unterlagen nicht zulassungsreif war, zu keiner Beschleunigung mehr führen. Es kommt vielmehr zu einer Verzögerung, was dem ausdrücklichen Ziel des Gesetzgebers, nämlich der Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens eindeutig widerspricht.

Entgegen der Auffassung der Klägerin ist die Beklagte auch nicht verpflichtet, die Klägerin auf die Möglichkeit des § 105 Abs. 4c AMG hinzuweisen. Nach Auffassung der Kammer obliegt die Wahl der Art des Verlängerungsverfahrens allein der Klägerin, die den Zulassungsstatus ihres Arzneimittels zudem viel besser kennt als die Beklagte. Im Übrigen ergäbe sich aus einer Verletzung einer diesbezüglichen Aufklärungspflicht kein Anspruch auf Nachzulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Denn Rechtsfolge der Verletzung einer behördlichen Aufklärungspflicht ist - mit Ausnahme des sozialrechtlichen Herstellungsanspruchs, der hier nicht einschlägig ist - nur ein möglicher Schadensersatz, nicht aber die Gewährung der primär begehrten Leistung.

Hat die Beklagte mithin zu Recht die Indikation „Therapie oder Prävention von klinischen Vitamin C-Mangelzuständen, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können" und die Injektionsflasche 7,5 g/50 ml versagt, ist auch die Auflage F6., die der Umsetzung der Teilversagung in der Kennzeichnung, der Fachinformation und der Packungsbeilage dient, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Für eine Aufhebung dieser Auflage ist daher kein Raum.

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3 und Abs. 2 sowie 161 Abs. 2 VwGO. Der Kostenentscheidung liegt die Erwägung zugrunde, dass die Beklagte nur zu einem geringen Teil die Kosten zu tragen hat. Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat und die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten gemäß § 155 Abs. 2 VwGO bzw. § 154 Abs. 1 VwGO. Auch entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass sie hinsichtlich der Auflage Q5. die Kosten trägt, da diese Auflage aller Voraussicht nach rechtmäßig gewesen wäre. Lediglich hinsichtlich der Auflagen M1. und M2. entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Klägerin und die Beklagte die Kosten je zur Hälfte tragen, weil der Ausgang hinsichtlich der Rechtmäßigkeit der Auflagen offen war.

Die Kammer hat davon abgesehen, die Berufung zuzulassen, weil die Sache nach Einschätzung der Kammer keine rechtsgrundsätzliche Bedeutung hat. Es handelt sich bei der Nachzulassung um auslaufendes Recht und es sind nur noch wenige Verfahren anhängig, die den § 105 Abs. 4c AMG betreffen.

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