Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 24 K 6477/05

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

T a t b e s t a n d

Die Firma F. B. GmbH/T. zeigte am 14. März 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel "W. -T. 300" in der Darreichungsform "Kapseln" beim Bundesgesundheitsamt an. Unter "Wirksame Bestandteile nach Art und Menge" wurde - bezogen auf 1 Stück abgeteilte Arzneiform - angegeben:

"Troxerutin 300,0 mg Aristolochiasäure 0,1 mg".

Zu den Anwendungsgebieten des Arzneimittels wurde ausgeführt: "zur unterstützenden Behandlung exsudativer Prozesse Kappilarfragilität".

Unter dem 27. Oktober 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels (sog. Kurzantrag). Als wirksamer Bestandteil wurde hierbei - entsprechend einer bereits 1983 angezeigten Änderung nur noch angegeben:

"1 Kapsel enthält in mg: wirksamer Bestandteil Troxerutin 300,00"

Die Angaben zu den Anwendungsgebieten blieben unverändert.

Dem entsprachen im Wesentlichen die Angaben in dem am 16. Juli 1993 eingegangenen sog. Langantrag, wobei die Anwendungsgebiete wie folgt formuliert wurden:

"Zur unterstützenden Behandlung bei Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (exsudative Prozesse), zur Stabilisierung von feinen, brüchig werdenden Blutgefäßen (Kappilarfragilität)."

Die Klägerin wies darauf hin, dass eine Aufbereitungsmonographie für den Wirkstoff nicht vorliege.

Mit Schreiben vom 6. Dezember 1995 nahm die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Hinweis auf § 105 Abs. 5c AMG a.F. zurück.

Am 23.Januar 2001 legte die Klägerin GmbH die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. AMG-Änderungsgesetz vor. Sie beantragte das Wiederaufgreifen des Verfahrens und gab im Formular zur Art des Verlängerungsverfahrens an: "Verlängerung nach § 105 AMG und Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG". Außerdem reichte sie Gutachten zu Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik nebst entsprechenden Dokumentationen ein. Im Erklärungsformular bezog sich die Klägerin außerdem gemäß § 105 Abs. 4c AMG auf ein in Belgien seit dem 17. Februar 1992 zugelassenes wirkstoffgleiches Präparat (Zulassungs-Nr. 188 IS 545 F 5).

Mit Schreiben vom 17. Mai 2004 machte die Beklagte Mängel der Zulassungsunterlagen geltend. Sie übersandte eine Stellungnahme zur Klinik und gab der Klägerin Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln binnen zwölf Monaten abzuhelfen. In der fachlichen Stellungnahme (Phase I) ist u.a. ausgeführt:

"Das eingereichte Erkenntnismaterial bezieht sich größtenteils auf ß- Hydroxyethylrutoside (nachfolgend HR abgekürzt), einem Substanzgemisch verschiedener Flavonoidabkömmlinge. In den verschiedenen Studien wurden unterschiedliche HR-Mischungen eingesetzt, denen laut klinischem Gutachten "ähnliche pharmakologische und toxikologische Wirkungen" wie Troxorutin zukommen sollen. Laut Gutachten werden den HR und Troxorutin neben anderen Effekten als Hauptwirkungsmechanismus eine "Reduktion der kapillaren Permeabilität infolge unspezifischer Membranstabilisierung bzw. Gefäßabdichtung" zugeschrieben, wodurch die "Progredienz des Venenleidens verlangsamt und eine anhaltende subjektive Besserung der Beschwerdesymptomatik" erreicht werden soll. Die pharmakologischen Effekte des isolierten Troxerutins wurden bisher noch nicht in dem Ausmaß untersucht, wie die von HR.

Zur Frage, wie die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz (CVI) nachgewiesen wird, haben Repräsentanten der deutschsprachigen phlebologischen Gesellschaften ... Leitlinien entworfen, die den derzeitigen wissenschaftlichen Konsens darstellen. Für die medizinische Beurteilung der beantragten phlebologischen Teilindikationen von Posorutin werden die Prüfkriterien der letzten Konsensus-Empfehlungen aus dem Jahr 2000 herangezogen. Hierin werden dezidiert notwendige Prüfparameter, Ein- und Ausschlusskriterien, Begleittherapien, mögliche Studiendesigns sowie Abbruchkriterien definiert. ..."

In der Folge sind in der Stellungnahme diese Prüfkriterien detailliert wiedergegeben, woran sich die Aussage anschließt

"Wesentlich für die Beurteilung der Wirksamkeit von Venenmitteln sind randomisierte, placebo-kontrollierte klinische Doppelblindstudien. Neben rein subjektiven Parametern (z.B. schwere geschwollene Beine, nächtliche Krämpfe, Parästhesien, ruhelose Beine, Schmerzen) werden in der Regel die Abnahme venös bedingter Ödeme, postkapillare Permeabilität, Venentonus und mikrorheologische Gegebenheiten geprüft. ..."

sowie die zusätzlich zu einer Kompressionsbehandlung oder im Vergleich zu dieser zu belegenden Behandlungsziele wie folgt definiert werden:

"- Ödemreduktion: gemessen durch Abnahme des Knöchelumfangs oder volumetrisch (Veränderung des Ödemvolumens)

- Eine nachgewiesene Ödemreduktion/-protektion ist nur dann klinisch relevant, wenn diese mit einer Steigerung der Lebensqualität einhergeht. Die Erfassung der Lebensqualität ist somit als notwendiger Prüfparameter für den Wirksamkeitsnachweis anzusehen.

- Günstige Beeinflussung von Ulcera crurorum: Erhöhung des Prozentsatzes von Patienten mit vollständiger Heilung, schnellerer Heilung und stärkerer Reduktion der Ulkus-Fläche.

Nur die strikte Einhaltung der o.g., von den Fachgesellschaften verabschiedeten Richtlinien, ermöglicht eine Beurteilung nach dem derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis."

Die Stellungnahme setzt sich sodann mit insgesamt 21 placebo-kontrollierten und kontrollierten Studien aus dem zur Verfügung stehenden Erkenntnismaterial auseinander und gelangt zu dem Schluss:

"Die eingereichten Studien reichen aufgrund nachfolgend genannter zulassungsrelevanter Mängel zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels W. -T. 300 ... nicht aus. Generell müssen klinische Studien zur Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels sowohl den Anforderungen Europäischer Leitlinien als auch den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand berücksichtigen. Die Planung und Durchführung einer klinischen Prüfung sollte auf der Grundlage eines validen Studiendesigns und unter Anwendung validierter Methoden erfolgen, um die Voraussetzungen zu schaffen, ein statistisch signifikantes und klinisch relevantes Ergebnis zu erzielen. Das schließt ein randomisiertes, kontrolliertes, doppelblindes Parallelgruppendesign ein sowie die Durchführung einer Placebokontrolle oder einer dreiarmigen Prüfung mit Placebo. Die Festlegung eines primären Hauptzielkriteriums sowie eine ausreichende Fallzahlplanung vor Beginn der Studie wird ebenfalls als Basis betrachtet."

Die Stellungnahme gelangt zu dem Ergebnis, dass einige der eingereichten Untersuchungen nicht kontrolliert durchgeführt bzw. für den Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im hier relevanten Rahmen nicht geeignet seien, da sie opthalmologische Indikationen beträfen. Zudem beträfe die überwiegende Anzahl von Studien Mischungen von HR in unterschiedlichen Dosierungen und verschiedenen Darreichungsformen, nicht jedoch die Monosubstanz Troxerutin. Auch die Voraussetzungen eines "well established use" im Sinne der RL 2001/83/EG lägen nicht vor.

Die Stellungnahme schließt mit der Bewertung:

"... Sogenannte "Venentonika", wie Troxerutin, besitzen ein zweifelhaftes und umstrittenes Therapieprinzip. ... ."

Es sei daher beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, weil das Präparat nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft und seine therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei.

Die Klägerin erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 17. Mai 2005. Sie formulierte die in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete nunmehr mit:

"Chronisch-venöse Insuffizienz; variköse und postthrombotische Syndrome; Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4. Monat."

Zudem legte die Klägerin ein überarbeitetes klinisches Sachverständigengutachten - u.a. zur Übertragbarkeit der Daten zu ß- Hydroxyethylrutosid auf Troxerutin - sowie eine von ihr initiierte klinische Studie (W. 500) vor. Sie verwies erneut auf die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG. In mehreren Anlagen legte sie u.a. einen Nachweis dafür vor, dass sich das Referenzarzneimittel in Belgien in Verkehr befinde und erklärte schriftlich, dass die eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmten, auf denen die belgische Zulassung beruhe.

Mit Bescheid vom 24. Oktober 2005 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) zurück. Den mitgeteilten Beanstandungen sei nicht fristgerecht abgeholfen worden. Es lägen weiterhin die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG vor. Die Mehrzahl der eingereichten Studien untersuche den Einfluss einer Behandlung mit Troxerutin auf Symptomekomplexe, die unter anderem auch bei Patienten mit Durchblutungsstörungen auftreten. Ausgewertet würden überwiegend mikrozirkulatorische und hämorheologische Parameter und subjektive Eindrücke der Patienten über die Veränderung der Symptome unter Therapie. Diese Symptome träten bei verschiedenen Krankheiten auf und seien somit keinesfalls als spezifisch für die beantragte Indikation anzusehen. Die Patientenkollektive seien in den vorgelegten Studien sehr inhomogen und umfassten eine Vielzahl pathophysiologisch sehr unterschiedlicher Krankheitszustände (z.B. neben pAVK auch Lymphödeme nach Mastektomie, diabetische Mikroangiopathie, rheumatische Erkrankungen, Arthrose u.a.). Die klinische Relevanz des unter Hydroxyethylrutosiden beobachteten geringen Veränderung des Waden- und Knöchelumfangs bei Patienten mit post-thrombotischem Syndrom sei bisher ungeklärt und umstritten, was auch durch die eingereichte Literatur bestätigt werde. Zum Beleg der Wirksamkeit von Troxerutin bei Venenerkrankungen und postthrombotischem Syndrom müssten folgende Kriterien und Studienziele erfüllt sein:

- Reduktion eines bereits existierenden Beinödems,

- Ödemprotektion nach kompletter Entstauung mit Kompressionsstrümpfen,

- Verhinderung der Progression des Venenleidens,

- Verbesserung der Lebensqualität des Patienten.

Hinsichtlich der nunmehr vorgelegten Studie bemängelte die Beklagte, dass sie nicht das streitbefangene, sondern das Arzneimittel "W. 500 Filmtabletten" betreffe. Hinsichtlich der in der Guideline geforderten Korrelation von Ödemreduktion und Verbesserung der Lebensqualität zeige sie zudem nur die schwache Verbesserung einiger Parameter, während die allgemeine Einschätzung von Arzt und Patient bezüglich Wirksamkeit zwischen Verum- und Placebogruppe keinen klinisch signifikanten Unterscheid gezeigt habe. Ebenfalls nicht signifikant sei die Korrelation zwischen den Veränderungen im Beinumfang und einzelner Scores. Die mittlere Reduktion der Ödemvolumina von 20,8 ml in der ITT-Gruppe und 18,6 in der PP- Gruppe sei klinisch nicht relevant. Der gemäß Guideline erforderliche Wert von mindestens 30 ml sei nicht erzielt worden.

Es lägen damit weiterhin keine methodisch einwandfreien Langzeituntersuchungen zum Beleg der Wirksamkeit und Verträglichkeit bzw. zur Beurteilung von Nutzen und Risiko in den beanspruchten Indikationen vor. Das nachgereichte Erkenntnismaterial habe die offenen Fragen nicht ausreichend beantwortet. Eine positive Nutzen-/Risiko-Bewertung sei nicht möglich.

Die Klägerin hat am 8. November 2005 Klage erhoben. Zur Begründung führt sie aus: Das Arzneimittel werde im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG allgemein medizinisch verwendet. Die Vorlage klinischer Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 AMG dürfe daher nicht verlangt werden. Auch ignoriere die Beklagte die bestehende belgische Zulassung, die zwischenzeitlich zweimal verlängert worden sei. Zulassungsinhaberin in Belgien sei gegenwärtig die Firma Docpharma, die es unter dem Namen "Docrutosi 300" vertreibe. Die Formulierung der Anwendungsgebiete des in Belgien vertriebenen Produkts gibt die Klägerin wie folgt an:

"Docrutosi 300 empfiehlt sich

- bei der Behandlung von Anhäufungen von Flüssigkeit in den Beinen, die mit schlechter Durchblutung und mit Beschwerden wie Schweregefühl und Schmerz in den Beinen, Kribbeln, mit sogenannten "Restless legs" (unruhigen Beinen), mit Beinen, die ein geschwollenes Gefühl ergeben, und mit nächtlichen Krämpfen in Verbindung gebracht werden können.

- bei der Behandlung von Venenentzündungen, von Geschwüren an den Beinen und von Alteration der Venen infolge einer Thrombose (Blutgerinnsel), in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

- bei der Behandlung von Hämorrhoiden in Kombination mit anderen Arzneimitteln."

Die Verlängerung der Zulassung in Deutschland dürfe nur verweigert werden, wenn eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit bestehe, was - zumal die Beklagte die Sicherheit des Präparats ausdrücklich bestätigt habe - nicht der Fall sei. Auch habe die Beklagte diese Voraussetzungen darzulegen. Zur Unterstützung ihrer Rechtsauffassung legt die Klägerin ein im Auftrag des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) erstelltes Gutachten von Herrn Prof. Dr. A. Blankenagel "Zu einigen Fragen der Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG" vor.

Im Übrigen habe sie - die Klägerin - ausreichendes und den Anforderungen des § 22 Abs. 3 AMG genügendes Erkenntnismaterial zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegt. An Stelle klinischer Prüfungen habe anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden dürfen, da der Wirkstoff die Anforderungen an eine allgemeine medizinische Verwendung im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG erfülle. An diese Substanzen dürften nicht die selben Anforderungen gestellt werden wie an neue Wirkstoffe. Für troxerutin-haltige Arzneimittel bestünden in der Europäischen Union zahlreiche Zulassungen. Außerdem könnten die Anforderungen aus den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie aus dem Jahre 2000 die Versagung der Nachzulassung nicht rechtfertigen, da die Nachzulassung ohne weiteres erteilt worden wäre, wenn das BfArM bei angemessenen Bearbeitungsfrist zuvor entschieden hätte. Die Bundesrepublik Deutschland sei gemäß Art. 39 Abs. 2 der RL 75/319/EG verpflichtet gewesen, die Nachzulassung bis zum April 1990 abzuschließen. Hätte die Beklagte rechtzeitig entscheiden, wäre auch in Deutschland die Zulassung inzwischen zweimal verlängert worden. Bei einer Verlängerungsentscheidung nach § 31 Abs. 3 AMG bestehe jedoch auch nach der Rechtsprechung der erkennenden Kammer ein ganz anderes Anforderungsprofil als bei der ersten Zulassungsentscheidung. Eine retrospektive Anwendung von Guidelines sei jedenfalls solange ausgeschlossen, wie die Guideline selbst nichts Abweichendes vorsehe. Dieses Prinzip gelte auch für die fraglichen Leitlinien der phlebologischen Fachgesellschaften. Andernfalls bewege sich der pharmazeutische Unternehmer in einem "circulus vitiosus", da er sicher sein könne, dass eingereichtes Erkenntnismaterial durch die Untätigkeit der Behörde veralte und im Zeitpunkt der Entscheidung als unzureichend eingestuft werde.

Bei der Bewertung der zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegten Unterlagen sei auch zu berücksichtigen, dass Arzneimittel, die den Wirkstoff Rutosid-Trihydrat bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg oder den Wirkstoff Troxerutin bis zu einer maximalen Tagesdosis von 300 mg enthielten, inzwischen nicht mehr der Apothekenpflicht unterlägen.

Die Klägerin verweist zudem auf eine bestehende Position der sog. Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG, die für den Wirkstoff Troxerutin die Indikation "Traditionell angewendet als mild wirksames Arzneimittel zur Besserung von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen." vorsehe (BAnz. Nr. 85 vom 7. Mai 1996). Diese Listenposition sei im vorliegenden Verfahren als sonstiges Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG einzustufen. Denn die zuständige Kommission habe eine medizinisch-fachliche Aussage getroffen, die nicht dadurch falsch werde, dass sei im Rahmen eines anderen regulatorischen Verfahrens Anerkennung finde. Im Verfahren nach § 105 AMG sei folglich eine Nachzulassung mit dem Anwendungsgebiet "Zur Besserung von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen." möglich und auch beantragt. Außerdem werde auf gemeinschaftsrechtlicher Ebene die Ausdehnung des vereinfachten Registrierungsverfahrens für traditionelle pflanzliche Arzneimittel auf andere traditionell angewendete Präparate ins Auge gefasst. In diesem Zusammenhang sei auch immer wieder von den Wirkstoffen Rutosid bzw. Rutin die Rede, die dem arzneilich wirksamen Bestandteil von "W. -T. 300" nahe verwandt seien. Es sei vor diesem Hintergrund mit dem Gleichheitssatz nicht vereinbar, dem teilsynthetisch hergestellten Präparat den Marktzugang zu verweigern.

In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin vorgeschlagen, das Anwendungsgebiet des streitbefangenen Arzneimittels mit

"Zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl.",

hilfsweise mit

"Traditionell angewendet zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl."

zu beschreiben.

Sie beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 24. Oktober 2005 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "W. -T. 300" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und führt aus: Zwar habe die Klägerin während der Mängelbeseitigungsfrist auf die belgische Zulassung hingewiesen und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmten, auf denen die belgische Zulassung beruhe. Diese Erklärung sei jedoch inhaltlich unrichtig, da die Klägerin im Rahmen der Nachzulassung Unterlagen vorgelegt habe, die erst nach der Zulassung des belgischen Präparats fertiggestellt und publiziert worden seien. Auch stelle das zuletzt beanspruchte Anwendungsgebiet "Zur Besserung von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen" keine Teilindikation der belgischen Zulassung dar. Diese empfehle das Arzneimittel bei der "Behandlung von Anhäufungen von Flüssigkeit in den Beinen, die mit schlechter Durchblutung und mit Beschwerden wie Schweregefühl und Schmerz in den Beinen, Kribbeln, mit sogenannten `restless legs`, mit Beinen, die ein geschwollenes Gefühl ergeben und mit nächtlichen Krämpfen in Verbindung gebracht werden können". Dieses Anwendungsgebiet umfasse also nur Patienten mit Flüssigkeitsansammlungen in den Beinen (= Ödemen). Die von der Klägerin vorgeschlagene Indikation umfasse hingegen alle Patienten, die aus irgendeiner Ursache Beinbeschwerden haben. Die Annahme, die belgische Zulassung sei deutlich weiter gefasst, sei daher unzutreffend. Auch fordere § 105 Abs. 4c AMG eine Referenzzulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG. Diesem Erfordernis genüge die 1992 in Belgien erteilte Zulassung nicht.

Im Übrigen wiederholt und bekräftigt die Beklagte ihre Ausführungen zum ihrer Ansicht nach fehlenden Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels und zur Nichtanwendbarkeit des § 22 Abs. 3 AMG.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist nicht begründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das B1. "W. -T. 300". Der Versagungsbescheid vom 24. Oktober 2005 ist rechtmäßig und verletzt sie nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

Die Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG versagt. Hiernach ist die Nachzulassung des Arzneimittels durch die zuständige Bundesoberbehörde zu versagen, wenn den rechtmäßig geltend gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht innerhalb einer angemessenen Frist, höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abgeholfen wird.

Zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund vgl. u.a. OVG NRW, Urteile vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - und vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.

Die Klägerin hat weder hinsichtlich der zunächst in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete "Zur unterstützenden Behandlung exsudativer Prozesse; Kapillarfragilität" noch hinsichtlich der 2005 mit "Chronisch-venöse Insuffizienz; variköse und postthrombotische Syndrome; Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4. Monat." bezeichneten Indikationen die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zureichend begründet. Es liegt folglich der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG vor, der nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet. Diesen, von der Beklagten zutreffend geltend gemachten Mangel der Zulassungsunterlagen hat die Klägerin auch nicht innerhalb der gesetzten zwölfmonatigen Frist beseitigt.

Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Mit "therapeutischer Wirksamkeit" ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für das therapeutische Ergebnis angesprochen. Diese ist nur dargelegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels unter Ausschluss von Spontanheilungen und Placeboeffekten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, wobei Bezugspunkt stets die in den Zulassungsunterlagen in Anspruch genommene Indikation ist..

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215-224 = NJW 1994, 2433-2435; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 AMG Erl. 28.

Mittel der dem Antragsteller obliegenden Darlegung sind dabei regelmäßig die nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse klinischer Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobung, resp. ersetzendes anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Letzteres kommt in Betracht, wenn die Wirkstoffe des Arzneimittels seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden - so die durch das 14. AMG-Änderungsgesetz neu eingefügte Voraussetzung - und die Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Maßstab der Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials ist hierbei der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Dies schließt aus, mit der Klägerin eine Verpflichtung der Beklagten zu einer positiven Zulassungsentscheidung allein deshalb anzunehmen, weil die Bundesrepublik Deutschland ihrer aus Art. 39 Abs. 2 der RL 75/319/EG erwachsenen Verpflichtung, die Nachzulassung sog. Altarzneien bis 1990 abzuschließen, nicht nachgekommen ist. Ebenso verbietet sich die Zugrundelegung eines fiktiven Geschehnisablaufs, bei dem auf eine Nachzulassungsentscheidung zwei Verlängerungsentscheidungen nach § 31 Abs. 3 AMG mit einem herabgestuften Anforderungsprofil folgten, das nach Auffassung der Klägerin der tatsächlichen Verlängerungsentscheidung zugrunde zu legen sein soll.

Die Berücksichtigung des aktuellen Erkenntnisstandes schließt namentlich sog. Guidelines und Gutachten medizinischer Fachgesellschaften oder anderer Institutionen ein. Diese verkörpern regelmäßig den wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu bestimmten klinischen oder pharmakologischen Fachfragen. Mit ihrer Beachtung im Nachzulassungsverfahren ist im Gegensatz zur Auffassung der Klägerin keine unzulässige Rückwirkung verbunden. Denn es handelt sich nicht um Rechtsnormen, sondern um Erkenntnisquellen, die - antizipierten Sachverständigengutachten vergleichbar - den derzeitigen Stand der Wissenschaft in abstrakt-genereller Weise wiedergeben. Dass sie einer ständigen Fortentwicklung unterliegen und sich die Anforderungen an den Beleg bestimmter Umstände mit dem Fortschritt der Wissenschaft verschärfen können, liegt in der Natur der Sache und ist vom pharmazeutischen Unternehmer - nicht zuletzt im Hinblick auf das übergeordnete Ziel der Arzneimittelsicherheit - auch im Nachzulassungsverfahren hinzunehmen. Dies entspricht gerade der vom Gesetzgeber mit der 10. AMG-Novelle verfolgten Zielsetzung einer weitgehender Gleichstellung von Neu- und Nachzulassung im Hinblick auf Maßstab und Umfang der inhaltlichen Prüfung der eingereichten Unterlagen.

Vgl. Amtliche Begründung und Ausschussbericht zum 10. AMG- Änderungsgesetz; abgedruckt u.a. bei Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht Kommentar, § 105 AMG.

Ein, wie die Klägerin meint, "circulus vitiosus" ist hiermit nicht verbunden. Denn jedenfalls im vorliegenden Fall liegt nichts dafür vor, dass die Klägerin von vornherein gehindert gewesen sein könnte, spätestens in der Mängelbeseitigungsfrist 2004 - 2005 aktuelles Erkenntnismaterial vorzulegen.

Es ist daher rechtlich nicht zu beanstanden, dass die Beklagte ihrer Bewertung des eingereichten Erkenntnismaterials die Prüfkriterien der Konsensus- Empfehlungen der deutschsprachigen phlebologischen Gesellschaften (W. Vanscheidt, H. Heidrich, M. Jünger, E. Rabe: "Guidelines for testing drugs for chronic venous insufficiency" <VASA 2000; 29; 274-278>) zugrunde gelegt hat. Diese treffen detaillierte Vorgaben u.a. zur Systematisierung des klinischen Bildes bei chronisch- venöser Insuffizienz, zur Auswahl der Studienpopulation und beschreiben mögliche Studienziele. Generell sind dabei zur Beurteilung der Wirksamkeit von Venentherapeutika randomisierte, placebo-kontrollierte klinische Doppelbildstudien erforderlich, die - neben oder zusätzlich zu einer Kompressionsbehandlung - eine messbare Ödemreduktion, eine Steigerung der Lebensqualität und eine günstige Beeinflussung der Ulkus-Fläche belegen. Hierbei gehen sie von einer Systematisierung des klinischen Bildes bei chronisch-venöser Insuffizienz gemäß der CEAP-Klassifikation aus, was die Zugrundelegung der an Hautveränderungen ausgerichteten Stadieneinteilung nach Widmer ausschließt. Bei dem betroffenen chronischen Krankheitsbild ist insbesondere auch nachvollziehbar, dass die Empfehlungen eine Behandlungsdauer von mindestens drei Monaten und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens zwölf Monaten vorsehen. Anhaltspunkte dafür, dass die "Konsensus-Empfehlungen" ganz oder teilweise unrichtig oder nicht (mehr) aktuell sein könnten, sind weder vorgetragen noch sonst ersichtlich.

Die Klägerin stellt selbst nicht in Abrede, dass die im Nachzulassungsverfahren eingereichten Erkenntnisquellen den so skizzierten Anforderungen nicht genügen. Ein erheblicher Teil der Studien ist für das streitbefangene Arzneimittel schon deshalb ohne Belang, weil sie andere, insbesondere ophthalmologische Indikationen betreffen oder mit abweichenden Darreichungsformen und Dosierungen durchgeführt wurden, ohne dass Daten zur Übertragbarkeit der Ergebnisse auf "W. -T. 300" vorlägen. Auch betreffen alle Studien Behandlungszeiträume unter 12 Monaten, lassen also keine zwingenden Rückschlüsse auf die erforderlichen längerfristigen Wirkungen bei der chronischen Erkrankung zu. Schließlich sind die Angaben zur Auswahl der Patienten sehr unterschiedlich und genügen in keinem der Fälle den Anforderungen der genannten Empfehlungen. Wegen der Einzelheiten kann auf das detaillierte Mängelschreiben der Beklagten vom 17. Mai 2004 Bezug genommen werden.

Die insoweit bestehenden Defizite hat die Klägerin offenbar selbst erkannt, da sie sich in ihrem Antwortschreiben nicht auf die Verteidigung des vorliegenden Erkenntnismaterials beschränkt, sondern eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, mulitizentrische klinische Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit von Troxerutin bei chronisch venöser Insuffizienz vorgelegt hat. Ungeachtet des Umstandes, dass die Studie nicht mit dem streitgegenständlichen Präparat "W. -T. 300 Kapseln", sondern mit "W. 500 Filmtabletten" durchgeführt wurde, hat sie das von der Klägerin gewünschte Therapieziel einer Reduktion bestehender Ödeme nicht belegen können. Wie die Beklagte im Versagungsbescheid und in der mündlichen Verhandlung ausgeführt hat, erbrachte die Studie hinsichtlich der Mehrzahl der Parameter keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Placebo- und der Verum-Gruppe. Dies gilt sowohl für die erforderlichen subjektiven Beurteilungen, wie die Verbesserung der Lebensqualität oder die allgemeine Einschätzung der Wirksamkeit von Arzt und Patient, als auch hinsichtlich der objektiv messbaren Zielgrößen. Soweit eine mittlere Reduktion der Ödemvolumina von 20,8 ml gegenüber 18,6 ml in der Placebogruppe berichtet wird, ist diese nach den Vorgaben der angesprochenen Guideline, die 30 ml vorgibt, nicht als klinisch relevant anzusehen. Es ist daher der in der mündlichen Verhandlung wiederholten Bewertung der Beklagten zu folgen, dass weiterhin keine methodisch einwandfreien Langzeituntersuchungen zum Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Indikationen vorliegen und die zur Mangelbeseitigung eingereichte Untersuchung in dieser Hinsicht als Negativ-Studie zu betrachten ist. Diese Bewertung kann auch nicht damit relativiert werden, dass die Klägerin für das Präparat möglicherweise eine lediglich "unterstützende" Indikation in Anspruch nimmt. Denn auch in diesem Fall muss die Wirksamkeit - und sei es neben anderen Behandlungsoptionen - belegt werden.

Die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG liegen nicht vor. Zwar hat die Klägerin umfangreiches Erkenntnismaterial vorgelegt, dass sich größtenteils auf ?-Hydroxyethylrutoside bezieht. Ob und in welchem Umfang sich daraus Rückschlüsse auf den Wirkstoff Troxerutin ziehen lassen, kann offen bleiben. Auch bedarf es keiner Entscheidung, ob § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG in der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens geltenden alten Fassung anzuwenden ist, die auf die Bekanntheit des Arzneimittels im Mitgliedstaat abstellte, oder in der Fassung der 14. AMG- Novelle, die den Wirkstoff und seine Verwendung innerhalb der Europäischen Union zugrunde legt. Denn die Berücksichtigung sog. bibliographischer Zulassungsanträge rechtfertigt sich aus dem Bestreben, unnötige Versuche am Menschen zu vermeiden, gleichzeitig aber die Entwicklungszeit neuer Arzneimittel nicht unnötig zu verlängern und damit dem Übermaßverbot Rechnung zu tragen.

Vgl. Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 AMG Erl. 86.

Keine Veränderung ergibt sich damit für die Anforderungen an den Wirksamkeitsbeleg. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss nach dem Sinn und Zweck der Vorschrift und mit Blick auf das übergeordnete Ziel der Arzneimittelsicherheit in etwa ein Gewicht haben, das den Ergebnissen einer klinischen Prüfung oder sonstigen ärztlichen Erprobung entspricht.

Vgl. EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C 440/93 - , Slg. 1995 I - 2851 zu Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 a) ii) RL 65/65/EWG: "Das abgekürzte Verfahren schwächt ... in keiner Weise die Anforderungen ab, denen die Arzneispezialitäten in bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit genügen müssen, sondern soll lediglich die für einen Genehmigungsantrag erforderliche Vorbereitungszeit dadurch verkürzen, daß der Antragsteller von der Verpflichtung zur Durchführung der in Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 der Richtlinie genannten Versuche entbunden wird."; ferner: OVG NRW Beschluss vom 6. August 2007 - 13 A 5720/05 - und Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

Das ist, wie bereits dargelegt, hier gerade nicht der Fall. Dies gilt ungeachtet der Frage, ob die Anwendungsgebiete wie im Langantrag mit "Zur unterstützenden Behandlung bei Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (exsudative Prozesse), zur Stabilisierung von feinen, brüchig werdenden Blutgefäßen (Kappilarfragilität)." oder - wie in der Nachlieferung vom 17. Mai 2005 - mit "Chronisch-venöse Insuffizienz; variköse und postthrombotische Syndrome; Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4. Monat." bzw. - wie nunmehr angeboten - mit "Zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl)." formuliert werden. Hierbei bedarf es keiner abschließenden Klärung der Frage, ob und in welchem Umfang die Umformulierungen mit den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes über die Änderung fiktiv zugelassener Arzneimittel vereinbar sind.

Von vorneherein verschlossen ist eine Nachzulassung mit dem Anwendungsgebiet "Traditionell angewendet zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl)." Denn diese Formulierung ist den in § 109a Abs. 3 AMG angesprochenen Arzneimittel vorbehalten. Gemäß § 109a Abs. 4 AMG finden die Absätze 1 bis 3 der Vorschrift nur dann Anwendung, wenn Unterlagen nicht eingereicht worden sind und der Antragsteller schriftlich erklärt, dass er eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG nach Maßgabe der Absätze 2 und 3 des § 109a AMG anstrebt. Eine Anwendung des "Traditionsverfahrens" ist demnach bereits dann ausgeschlossen, wenn der Antragsteller die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG eingereicht hat,

OVG NRW Beschlüsse vom 26. September 2006 - 13 A 2443/06 - und vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -,

was vorliegend der Fall war. Auch hat sich die Klägerin in dem Formular zum 10. AMG-Änderungsgesetz, das am 23. Januar 2001 bei der Beklagten einging, unzweideutig in diesem Sinne erklärt.

Auch kann die Klägerin aus dem Umstand, dass für den Wirkstoff Troxerutin eine Position in der sog. Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG mit dem Anwendungsgebiet "Traditionell angewendet als mild wirksames Arzneimittel zur Besserung von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen." besteht, für sich nichts herleiten. Denn die Verfahren nach § 105 AMG und nach § 109a AMG stehen auch hinsichtlich des Wirksamkeitsbelegs in einem Alternativitätsverhältnis. Während im Falle des § 105 AMG die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei allen beantragten Indikationen durch Vorlage geeigneten Erkenntnismaterials zu belegen ist, wird eine gewisse Wirkannahme im Fall des § 109a AMG allein aufgrund tradierter Erfahrungen getroffen. Das schließt es aus, eine Listenposition nach § 109a Abs. 3 AMG als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG zum Wirksamkeitsbeleg für Arzneimittel im Sinne des § 105 AMG heranzuziehen. Ob - wie im Erörterungstermin vom 7. April 2008 angedeutet - Teile des so beschriebenen Anwendungsgebietes (ohne den Traditionszusatz) zur Grundlage einer Neuzulassung (mit belegter Wirksamkeit) gemacht werden können, bedarf hier keiner Entscheidung.

Die Klägerin kann eine Nachzulassung schließlich auch nicht auf die in Belgien für das wirkstoffgleiche Präparat "Docrutosi 300" bestehende Zulassung stützen. Hierbei bedarf es keiner Entscheidung der Frage, ob die dort zugelassenen Anwendungsgebiete

"Docrutosi 300 empfiehlt sich

- bei der Behandlung von Venenentzündungen, von Geschwüren an den Beinen und von Alteration der Venen infolge einer Thrombose (Blutgerinnsel), in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

- bei der Behandlung von Hämorrhoiden in Kombination mit anderen Arzneimitteln."

mit den vorliegend in Anspruch genommenen Indikationen zumindest teilweise übereinstimmen. Auch kann offen bleiben, ob eine Nachzulassung unter Berufung auf die belgische Zulassung (allein) aufgrund des nach mitgliedstaatlichem Recht fehlenden Wirksamkeitsbelegs mit einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG verbunden und mithin trotz einer an sich bezugnahmefähigen Zulassung die Nachzulassung zu versagen ist. Hieran bestehen Zweifel, da dies stets auf eine umfassende Prüfung der in dem anderen Mitgliedstaat erteilten Zulassung hinausliefe, die dem mit der durch das 10. AMG- Änderungsgesetz eingefügten Vorschrift angestrebten Beschleunigungszweck gerade zuwider liefe.

Vgl. zum Ganzen: VG Köln, Urteile vom 4. Dezember 2007 - 7 K 583/05 - und vom 8. August 2008 - 18 K 472/06 - sowie Urteil vom 30. Mai 2008 - 18 K 545/06 - (auch zur abweichenden Formulierung des Gefahrbegriffs in § 25b Abs. 2 AMG).

Ebenso wenig bedarf es der Entscheidung über die Frage, ob aufgrund der Zulassung im Referenzstaat eine Vermutung für die Zulassungsfähigkeit des Arzneimittels besteht, die zu widerlegen Sache der nationalen Zulassungsbehörde ist.

So Blankenagel in dem von der Klägerin übbereichten Gutachten "Zu einigen Fragen der Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG".

Den die Anwendung der Bestimmung setzt nach ihrer Nr. 2 b) auch voraus, dass der Antragsteller schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a des § 105 AMG - also insbesondere die Ergebnisse pharmakologischer und toxikologischer Versuche und diejenigen einer klinischen Prüfung - mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht. Der Gesetzgeber nimmt damit erkennbar auf den Umstand bedacht, dass im Fall des § 105 Abs. 4c AMG im Gegensatz zu dem durch Gemeinschaftsrecht determinierten Verfahren nach § 25b Abs. 2 AMG kein vom Referenzstaat übermittelter Beurteilungsbericht vorliegt und dieser durch eine Übereinstimmungserklärung ersetzt werden muss, um ohne weitere Überprüfung der Zulassungsunterlagen in fachlicher Hinsicht eine Nachzulassung zu erteilen. Diese Funktion kann die Erklärung jedoch nur erfüllen, wenn sie sich auf das aktuelle Erkenntnismaterial bezieht. Diese Voraussetzung ist vorliegend offenkundig nicht gegeben, weil die Zulassung in Belgien bereits 1992 erteilt wurde und eine Vielzahl von Quellen allein im medizinischen Dossier der Klägerin aus späterer Zeit datieren. Das gilt auch dann, wenn man nicht lediglich auf den ersten Zulassungsantrag im Referenzstaat abstellt, sondern auch die nachfolgenden Verlängerungen dieser Zulassung in Betracht zieht,

so Kloesel/Cyran, a.a.O., § 105 AMG Erl. 61,

da auch insofern nichts für eine Unterlagenidentität vorliegt, zumal die letzten, auf das streitgegenständliche Arzneimittel und seine Annwendungsgebiete bezogenen medizinischen Ergebnisse aus dem Jahre 2005 stammen.

Die Ausführungen im von der Klägerin nachgereichten Schriftsatz vom 30. Januar 2009 führen zu keiner anderen Entscheidung. Insbesondere zwingen sie nicht zu einer Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung. Bei dem dort angesprochenen Arzneimittel "Venoruton 300" der Firma Novartis Consumer Health GmbH mit dem Wirkstoff Poly(O-2-hydroxyethyl)rutosid handelt es sich nach dem vorgelegten AMIS-Auszug um ein fiktiv zugelassenes Präparat. Es ist nicht ersichtlich, weshalb sich aus der Verkehrsfähigkeit dieses Produkts Rückschlüsse auf das vorliegende Verfahren ergeben könnten.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a Abs. 1 Satz 1, 124 Abs. 2 Nrn. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor. Insbesondere hat der Rechtsstreit nicht hinsichtlich § 105 Abs. 4c AMG grundsätzliche Bedeutung, weil es einer Klärung des Begriffs der dort angesprochenen Gefahr für die öffentliche Gesundheit nicht bedarf.

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