Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 18 K 1712/06

Tenor

Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 4/5 und die Beklagte zu 1/5.

Die Berufung wird zugelassen.

Tatbestand

Klagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N 300 mg (ehemals N. Kapseln 300 mg) für die Anwendungsgebiete "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis".

Mit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung der Arzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem Anwendungsgebiet "Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der Nasennebenhöhlen (Sinusitis)". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an: "Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im Verhältnis 2:1 (N. ® )". Die Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den Arzneimitteln H. ® und H. ® forte identisch. Diese enthielten ein auf gleichem Wege hergestelltes Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl, rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem Zitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen für H. ® und H. ® forte seien auf die vorliegenden Arzneimittel übertragbar.

Mit Schreiben vom 03.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003, übersandte das BfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der Klägerin Gelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde u.a. die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. In der eingereichten medizinischen Dokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie des Originals des Prüfplanes:

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis (im Folgenden: 23020001)

- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer Doppelblindstudie mit H. forte und Placebo bei chronisch obstruktiver Bronchitis (im Folgenden: 27090003)

- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern (im Folgenden: 94-0234)

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten, randomisierten Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis nach Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95- 1036)

Aufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg für die klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu können, seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht und der Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten Studien seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer, Schraft und Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere methodische Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen, der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei zwar statistisch signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene Zentrumseffekte sowie der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat untersucht und diskutiert worden.

Mit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den klinischen Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich nicht beigefügt worden.

Am 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die Indikation "chronische Sinusitis" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor. Die bisherige Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in "H. N 300 mg".

Mit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet "Zur Besserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit zähflüssigem Schleim". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte im Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete "akute und chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" sei das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend begründet. Zur Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum Teilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353 könne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender Wirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische Therapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen sei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge der eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte habe sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass sich durch die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe erzielen lassen. Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall des gesamten Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen begründet worden sei. Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die Studienmedikation erhalten. Bezüglich des Hauptzielparameters könne eine Verzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die Häufigkeit der Exazerbationen vor Studienbeginn nicht angegeben worden sei. Die Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an das "Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific evidence in core data für herbal drugs" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt führe dies zur Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of evidence Grad B oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der Erkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen Öle.

Zu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die das BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.

Am 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit insgesamt 19 Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die Zulassung antragsgemäß zu erteilen.

In der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den nachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die Bewertung der vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden Arzneimittel durch das BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten mehrheitlich für eine Anerkennung der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter Sinusitis und für eine Übertragbarkeit der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die 2-er Kombination.

Mit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang gewährte Anwendungsgebiet ab in: "Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei unkomplizierter akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter akuter Bronchitis". Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im Übrigen zahlreiche Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte zum Teilanwendungsgebiet "chronische Sinusitis" aus: Die Anwendungsbeobachtung Schnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit. Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen, dass diese eine Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9 Patienten in der H. -Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle. Vorgelegt worden sei nur eine Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung. Eine Therapiedauer von 10 Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der Wirksamkeit bei einer chronischen Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker (95-1036) sei bei Patienten mit Zustand nach einer Operation wegen chronischer Sinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum beanspruchten Anwendungsgebiet sei nicht erkennbar. Zu der Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die Klägerin im Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine Dokumentation zur Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung die chronische Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen erfasst und ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die Wirksamkeit bei chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die Daten der Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit relevant. In der Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie sei jedoch nicht eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb unvollständig. Für die Teilindikation "chronische Bronchitis" liege nur eine pivotale randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen Gutachters de Mey werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der Basistherapie abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur Bestätigung oder Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden. Überdies habe es qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der Überlegenheit, was kritisch zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht mehr verallgemeinern ließen. Der Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass es sehr wohl möglich sei, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und der Schwere der Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten, dass also eine Verzerrung möglich sei. Die FEV1-Werte wurden erfasst, es sei jedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich durchgeführt worden. Eine gruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine Verlaufsbeurteilung. Diese Verlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie zur COPD zu fordern. Die Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der kurzen Behandlungszeit nichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der Verträglichkeit des Arzneimittels hinreichend. Die Datenlage zu diesem Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die Teilindikation "akute Sinusitis", so dass die im Rahmen des Gesprächs vom 16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten Vorschläge zur Indikationsformulierung "Sekretolytische Therapie bei chronischer Bronchitis" und "Verminderung von Häufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei chronischer Bronchitis" ebenfalls als nicht hinreichend belegt angesehen werden müssten. Dies auch deshalb, weil in der einzigen kontrollierten klinischen Prüfung von Schäfer keine krankheitsrelevanten Beschwerden als sekundäre Zielparameter mitgeprüft worden seien, so dass eine Indikationsformulierung, die auf die Besserung bestimmter Beschwerden abziele, nicht möglich sei. Auch die unabhängige Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen "chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" als nicht hinreichend belegt beurteilt.

Die Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage nach Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.

Zur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die Beurteilung von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards und Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge u.a. aus Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004. Studienergebnisse älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen Widerlegung Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die zum Zeitpunkt der Durchführung galten.

Hinsichtlich der Teilindikation "chronische Sinusitis" sei das Mängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die Beklagte habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen aussagefähiger klinischer Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist überdies der Auffassung, sie habe durch die eingereichten Studien die therapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation "chronische Sinusitis" hinreichend nachgewiesen. Zu der Teilindikation "chronische Bronchitis" führt die Klägerin u.a aus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich quantitativer, nicht qualitativer Natur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch die Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.

Hinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten Bronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der Anwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten das Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen Verhandlung - übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Die Klägerin beantragt nunmehr,

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004 und des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das Arzneimittel H. N 300 mg auch für die Anwendungsgebiete chronische Bronchitis und chronische Sinusitis eine Zulassung zu erteilen,

hilfsweise,

die Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin unter teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt der Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18 K 408/06, 18 K 1713/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils beigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis". Auch auf die hilfsweise begehrte Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen Anspruch. Der Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 ist hinsichtlich dieser Teilversagungen rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

Der begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen.

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die Zulassung eines Arzneimittels auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, es sei denn, es liegt ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vor. Kann nach der Auffassung der Behörde eine Zulassung nicht erteilt werden, so teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit und gibt ihm Gelegenheit, den Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist - höchstens sechs Monate - abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen, § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG.

Die Voraussetzungen für eine Versagung der von der Klägerin beanspruchten Teilindikationen liegen hier vor. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" beanstandet. Die der Klägerin zur Mängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von aussagekräftigen Unterlagen abgeholfen hat.

Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung eines Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Zwar hat die Beklagte hierfür die Darlegungs- und die materielle Beweislast. Anders als bei § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 1. Alt. AMG ist zur Darlegung des Versagungsgrundes jedoch nicht der Nachweis der therapeutischen Unwirksamkeit erforderlich, sondern es reicht bereits die Tatsache einer unzureichenden Begründung aus. Dieser Darlegungspflicht genügt die Behörde, wenn sie die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem der Antragsteller sich nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist. Eine unzureichende Begründung liegt der Sache nach jedenfalls dann vor, wenn sich aus den vorgelegten Unterlagen nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215; OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, Juris.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen, bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, vgl. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG. In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG. Die konkreten Anforderungen an diese Unterlagen und Gutachten sind in den Arzneimittelprüfrichtlinien geregelt, vgl. § 26 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 AMG. Diese haben die Rechtswirkungen, die antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden. Eine weitere Beurteilungsgrundlage stellen die Leitlinien (Notes for Guidance) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) dar, die den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse auf europäischer Ebene widerspiegeln.

OVG NRW, Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, Juris; OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil vom 21.02.2006 - 7 K 850/03 -, Juris; VG Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K 325/05 -, Juris.

Entscheidungserheblich ist - ebenso wie bei der Beurteilung der ausreichenden Prüfung des Arzneimittels, vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG - der jeweilige, also der aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung.

OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil vom 17.02.2006 - 18 K 6077/03 -; VG Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K 325/05 -, a.a.O.; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand: 01. Juni 2008, § 25 Rdnr. 15 und 20; Rehmann, Arzneimittelgesetz, Kommentar, 2. Auflage 2003, § 25 Rdnr. 7.

Das folgt nicht nur aus dem allgemein für Verpflichtungsklagen geltenden Grundsatz der maßgeblichen Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung, sondern entspricht auch dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit.

Eingehend hierzu: OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O..

Entgegen der Auffassung der Klägerin können deshalb bei der Beurteilung der von ihr vorgelegten Studien und Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich auch Leitlinien der EMEA jüngeren Datums herangezogen werden.

Die diesbezügliche Argumentation der Klägerin überzeugt nicht.

Die angeführten Entscheidungen des Verwaltungsgerichts Köln - 24 K 4227/00 - und des Gerichts 1. Instanz der Europäischen Gemeinschaften - T -74/00 u.a. - betreffen bereits einen ganz anderen Fragenkomplex. Die Klägerin kann sich auch nicht erfolgreich auf die Arzneimittelprüfrichtlinien stützen. Zwar ist im Ersten Abschnitt, Absatz 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) geregelt, dass klinische Prüfungen, die im Anwendungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchgeführt worden sind, den Anforderungen des Arzneimittelgesetzes und der Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis in der Fassung entsprechen müssen, die zur Zeit ihrer Durchführung gültig waren. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Studien in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können vielmehr nur erfolgreich herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den hinreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Ein anderes Verständnis der Regelung widerspräche im Ergebnis der Vorschrift des § 26 Abs. 1 Satz 2 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind,

vgl. auch VG Köln, Urteil vom 09.03.1007 - 18 K 3091/05 - (zu einem bezugnehmenden Antrag und zur Heranziehung einer veralteten Aufbereitungsmonographie),

und liefe - wie bereits ausgeführt - der Arzneimittelsicherheit, § 1 AMG, zuwider.

1) Ausgehend von diesem Maßstab lassen die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit beruft die Klägerin sich auf eine klinische Studie der Phase-III und auf zwei weitere - nach eigenen Angaben - nicht-interventionelle Studien (vgl. Beiakten Heft 25, Anlage 128 (87) (K67), S. 70 - Stellungnahme Dr. Wittig vom 12. November 2008).

Der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IV-Studie ST27090003 bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis fehlt bereits deshalb die erforderliche hinreichende Aussagekraft, weil sie nur ein sehr geringes Patientenkollektiv - insgesamt 20 Patienten und damit lediglich 10 Patienten pro Gruppe - einbezog. Auch fehlen konkrete Angaben zur statistischen Signifikanz der erzielten Ergebnisse und klinischen Relevanz der Studie. Auf die untergeordnete Bedeutung dieser Studie weist im Übrigen auch der Sachverständige der Klägerin hin: Größe und Dauer der Untersuchung ließen keine endgültigen Schlussfolgerungen zu. Die Studie liefere ergänzende Daten zur Anwendung des Arzneimittels. (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 22 ff.) In der Nachlieferung weist der Sachverständige der Klägerin überdies darauf hin, dass die unter Punkt 3.2.2. des Sachverständigengutachtens angeführten Studien - und damit auch die vorliegende - nicht dazu bestimmt gewesen seien, einen Wirksamkeitsnachweis zu erbringen (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6).

Bei der Studie Nr. 94-0234 handelt es sich um eine retrospektive Anwendungsbeobachtung zu Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern. Anwendungsbeobachtungen besitzen für die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels per se eine begrenzte Aussagefähigkeit. Zwar sind sie insbesondere bei bezugnehmenden Anträgen als sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG anerkannt,

vgl. bereits den Fünften Abschnitt Nr. 1 Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Bekanntmachung der Neufassung vom 05. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995) und den Ersten Abschnitt Absatz 7 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004),

liefern in der Regel jedoch lediglich ergänzende Daten. Ein Nachweis der Wirksamkeit allein durch Anwendungsbeobachtungen ist bis auf besonders begründete Ausnahmefälle nicht möglich.

Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen) vom 12. November 1998 (BAnz. Nr. 229 vom 04. Dezember 1998).

Ergebnisse von Anwendungsbeobachtungen sind im Zulassungs- und Nachzulassungsverfahren überdies nur dann als wissenschaftliches Erkenntnismaterial verwertbar, wenn Planung und Durchführung wissenschaftlich nachvollziehbaren Kriterien entsprechen.

Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen) vom 12. November 1998 (a.a.O.); vgl. auch Dr. Judith Günther, Anleitung zur Bewertung klinischer Studien, 2001, S. 40 bis 42.

Die Kammer kann dahin gestellt lassen, ob die in Rede stehende Anwendungsbeobachtung aus dem Jahre 1994 wissenschaftlich nachvollziehbaren Kriterien entspricht. Denn sie liefert bereits deshalb keine hinreichende Begründung, weil sie zur Erbringung eines Wirksamkeitsnachweises nicht bestimmt war (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung der Klägerin) und in erster Linie der Dokumentation der Sicherheit diente (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 30 - Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli 2001).

Die Studie 93/353 stellt ebenfalls keinen hinreichenden Beleg für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in dem beanspruchten Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" dar. Sie genügt nicht dem einzuhaltenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.

Die Arzneimittelprüfrichtlinien verlangen für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit in der Regel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert und verblindet durchzuführen sind. Planung, Durchführung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der Prüfung müssen überdies im Einklang mit der Guten Klinischen Praxis erfolgen.

Erster Abschnitt Abs. 5 Satz 1 und Zweiter Abschnitt, 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) und Vierter Abschnitt, B.1 und F.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung der Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995).

Legt ein Antragsteller nur eine pivotale Studie (= Hauptstudie) zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit vor, muss diese Studie ganz besonders überzeugend sein, und zwar im Hinblick auf interne und externe Validität, klinische Relevanz, statistische Signifikanz, Datenqualität und interne Konsistenz. Das folgt aus der Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 "Points to consider on application with 1. Meta-Analyses; 2. One pivotal Study". Nach den dort niedergelegten Grundsätzen ist die Durchführung mehrerer Hauptstudien zwar nicht erforderlich, jedoch häufig der einzig praktikable Weg zum Beleg des Nutzens eines Arzneimittels für die Zielpopulation. Wird - wie letztlich auch hier - nur eine einzige Hauptstudie vorgelegt, muss diese eine hohe Aussagekraft aufweisen. Insbesondere dürfen keinerlei Hinweise auf eine mögliche Verzerrung bestehen und kein einzelnes Studienzentrum darf in Bezug auf das Gesamtergebnis dominant sein.

Die Studie erfüllt die o.g. Anforderungen nicht. Sie leidet nach den überzeugenden Ausführungen der Beklagten an nicht unerheblichen Mängeln. Zunächst bestehen konkrete Anhaltspunkte für eine Verzerrung der Studienergebnisse, da der primäre Zielparameter, die Exazerbationsrate, ersichtlich auch von der Basismedikation beeinflusst wurde. Auf diesen Gesichtspunkt weist sogar die Klägerin selbst hin: Nach ihren Feststellungen blieb eine größere Anzahl an Patienten aus der Placebogruppe frei von Exazerbationen, wenn sie von einem Spezialisten für Pulmonologie behandelt wurden. Diese Patienten hätten generell auch eine komplexere Baseline-Behandlung erhalten. Das deute darauf hin, dass eine intensivierte Baseline-Behandlung durch einen Pneumologen die Wahrscheinlichkeit von Exazerbationen und die Wahrscheinlichkeit der Erkennung von diesbezüglichen Behandlungseffekten offensichtlich reduziert habe (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 27 f. - Nachlieferung der Klägerin). Nach den Angaben der Beklagten ist eine weitere Verzerrung der Studienergebnisse nicht auszuschließen, weil sich überdies beide Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und hinsichtlich der Schwere der Erkrankung nicht (exakt) entsprochen hätten.

Ferner bestehen konkrete Anhaltspunkte dafür, dass bei der Durchführung der Studie die Grundsätze der Guten Klinischen Praxis nicht durchgehend eingehalten wurden. Auch die Klägerin räumt dies ein. Sie bestreitet nicht, dass in einem Zentrum trotz fehlender Einverständniserklärungen der Patienten Studienmedikation ausgegeben wurde. Die Kammer vermag der Ansicht der Klägerin, gerade der nachfolgende Ausschluss des Zentrums belege die gute Überwachung der Studie, nicht zu folgen. Auch wenn sich der Verstoß gegen die Gute Klinische Praxis auf das inhaltliche Ergebnis der Studie aufgrund des Ausschlusses des gesamten Zentrums letztlich nicht ausgewirkt haben dürfte, so folgt die Kammer der Einschätzung der Beklagten, dass der Ausfall eines ganzen Zentrums fragwürdig erscheint und schwere Mängel bei der Studiendurchführung aufzeigt.

Die Aussagekraft der Studie wird überdies durch den deutlichen Zentrumseffekt gemindert. Der Einwand der Klägerin, der Zentrumseffekt sei nur quantitativer und nicht qualitativer Natur, überzeugt die Kammer nicht. Bei der Studienauswertung fielen immerhin zwei Zentren durch ein extremes Ergebnis auf: In den Zentren 2 und 21 waren alle Verum-Patienten erfolgreich und alle Patienten der Placebogruppe nicht erfolgreich. Überdies gab es aber auch eine Umkehr der Überlegenheit, da Placebo Verum in drei Zentren überlegen war (Beiakten Heft 3, Anlage 21, S. 28, Tabelle 1).

Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen wird im Ergebnis durch die Äußerungen der Kommission E zu den Arzneimitteln H. und H. forte bestätigt, weil die Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine Anerkennung der Indikationen "akute Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten. Die Kommission E kritisiert zwar die biometrische Bewertung der Studien durch das BfArM, teilt letztlich aber deren Einschätzung, dass die therapeutische Wirksamkeit für die Indikation "chronische Bronchitis" nicht hinreichend belegt sei.

2) Die Voraussetzungen für die Versagung der Teilindikation "chronische Sinusitis" liegen ebenfalls vor.

Das erforderliche Mängelbeseitigungsverfahren ist entgegen der Auffassung der Klägerin ordnungsgemäß durchgeführt worden. Ein weiteres Mängelbeseitigungsverfahren bezogen auf diese Teilindikation war entgegen der Auffassung der Klägerin nicht durchzuführen. § 25 Abs. 4 AMG räumt kein Recht auf Nachbesserung der in der Nachlieferung vorgelegten Unterlagen ein.

Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 03.07.2003 die von der Klägerin eingereichten Unterlagen zur chronischen Sinusitis beanstandet und der Klägerin Gelegenheit gegeben, dem Mangel der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für diese Teilindikation abzuhelfen. Der Mängelmitteilung ist klar und eindeutig zu entnehmen, dass das BfArM diese Unterlagen nicht als hinreichenden Wirksamkeitsbeleg akzeptierte und die Klägerin deshalb zur Vorlage weiterer Unterlagen aufforderte.

Den mitgeteilten Mangel hat die Klägerin auch nicht allein durch die Vorlage weiterer Prüfpläne - unabhängig von deren Inhalt - beseitigt. Dass sich das Mängelschreiben nicht nur rein formal auf die Vorlage fehlender Unterlagen, sondern natürlich auch auf inhaltliche Fragen bezog, musste sich der Klägerin bereits deshalb aufdrängen, weil die Beklagte nicht den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG anführte, sondern die beabsichtigte Versagung der Zulassung ausdrücklich auf eine unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit stützte. Insoweit ist jedoch bereits § 24 Abs. 1 S. 1 und S. 2 Nr. 3 AMG zu entnehmen, dass zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht lediglich Ergebnisse klinischer Prüfungen vorzulegen sind.

Die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen lassen auch nicht den Schluss zu, dass die Anwendung des Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet "chronische Sinusitis" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

Die Phase-IV-Studie Schnitker (95-1036) zu 20 Patienten mit vorangegangener Operation der Kieferhöhle wegen chronischer Sinusitis lässt bereits einen hinreichenden Bezug zu dem begehrten Anwendungsgebiet nicht erkennen. Die Studie bezieht sich ganz offensichtlich "nur" auf eine postoperative Versorgung. Da die Patienten sich einem operativen Eingriff unterzogen hatten, litten sie offensichtlich an einem organisch erschwerten Schleimabfluss. H. forte dürfte deshalb auch nicht zur "originären" Behandlung der chronischen Sinusitis eingesetzt worden sein. Letzteres kann jedoch dahin stehen, weil die Studie überdies keinen konsistenten Beleg für eine Überlegenheit von Verum erbrachte, so der Sachverständige der Klägerin (Beiakten Heft 19, Anlage 110 (69) (K49), S. 28 - Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli 2001).

Die Anwendungsbeobachtung Schnitker 1987 (ST 23020001), eine nicht randomisierte, offene, unizentrische Vergleichsstudie mit H. forte, Cineol, Ambroxol und Placebo bei Patienten mit chronischer Sinusitis, stellt ebenfalls keinen hinreichenden Wirksamkeitsbeleg dar. Anwendungsbeobachtungen können - wie bereits dargelegt - bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels in der Regel nur ergänzend herangezogen werden. Auch der Sachverständige der Klägerin ordnet die vorliegende Anwendungsbeobachtung lediglich als Zusatzinformation ein (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung der Klägerin). Abgesehen davon ist eine verlässliche Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit nicht möglich, weil hier - ebenso wie bei der die Phase-IV-Studie Schnitker (95-1036) - das Patientenkollektiv deutlich zu gering war. Denn es wurden letztlich nur neun Patienten mit Verum behandelt und exploriert.

Die Studie Nr. 94/0234 diente - wie bereits dargelegt - in erster Linie der Dokumentation der Sicherheit des Arzneimittels und liefert allenfalls ergänzende Daten zur therapeutischen Wirksamkeit. Die Kammer folgt überdies der Einschätzung der Beklagten, dass eine ordnungsgemäße Auswertung der Daten in Bezug auf die chronische Sinusitis Erwachsener nicht möglich ist. Bezogen auf das hier in Rede stehende Anwendungsgebiet wurde offensichtlich eine erwachsene Studienpopulation erfasst und exploriert, die an chronischer Sinusitis und chronischer Bronchitis litt. Die Klägerin bestreitet dies zwar nunmehr (Bl. 528 der Gerichtsakte), liefert insoweit jedoch keine nachvollziehbare Erklärung für die anders lautende Darstellung ihres Sachverständigen (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S. 30 - Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli 2001).

Räumt bereits der Sachverständige der Klägerin ein, dass die vorgenannten Studien nur von untergeordneter Relevanz (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S. 22) und nicht dazu bestimmt gewesen seien, einen Wirksamkeitsnachweis zu erbringen (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6) so vermag die Kammer nicht nachzuvollziehen, aus welchen Gründen die Klägerin nunmehr den Schluss zu ziehen vermag, sie habe mit den vorgenannten Unterlagen eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der Teilindikation "chronische Sinusitis" vorgelegt.

Auch die in der Nachlieferung erstmals erwähnte Pilotstudie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-IIb-Studie, stellt ersichtlich keinen Wirksamkeitsbeleg dar. Ein relevanter Unterschied zwischen aktiver Behandlung und Placebo konnte nicht festgestellt werden. Der Unterschied beim Gesamt-CT-Score zugunsten der N. N Patienten erreichte keine statistische Signifikanz. Am Ende der Studie bewerteten 57,2 % der Patienten und 65 % der Prüfärzte die Gesamtwirksamkeit von N. N als "mäßig", "schwach" oder "schlecht" (BA Heft 3, Anlage 20, S. 19ff. - Nachlieferung der Klägerin).

Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen zur chronischen Sinusitis wird im Ergebnis durch die Äußerungen der Kommission E zu den Arzneimitteln H. und H. forte bestätigt, weil die Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine Anerkennung der Indikationen "akute Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten.

3) Aus den vorgenannten Gründen bestand kein Anlass, ein Sachverständigengutachten einzuholen. Den Beweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens vom 12.05.2009 brauchte die Kammer nicht nachzukommen, weil die dort angesprochenen Fragen für die Entscheidung des Verfahrens nicht entscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den Beweisanregungen nicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die hinreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die beiden Teilindikationen belegt werden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9, 2.1, 2.2, 2.5, 2.6. des o.g. Schreibens. Dass die vorgelegten Unterlagen aus den dargelegten Gründen nicht ausreichten, konnte die Kammer angesichts ihrer umfangreichen Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener Sachkunde beurteilen. Im Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht geboten, weil die Kommission E sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine Anerkennung der akuten Bronchitis und akuten Sinusistis ausgesprochen und damit eine sachverständige Äußerung abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung des Gerichts bestätigt.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich des übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen Weise zu verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich der Auflagen zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei wenigen Auflagen lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der mündlichen Verhandlung und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg gehabt hätte, nicht ohne Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere Aufklärungsmaßnahmen der Kammer erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen A.15 und A.13). Hinsichtlich der auf unkomplizierte Formen eingeschränkten Indikationsformulierung erscheint es angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil der Kosten zu belasten.

Die Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1 i. V. m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.

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