Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 7 K 4611/11

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand

Die Klägerin begehrt die Zulassung des Fertigarzneimittels P. L Ohrentropfen gemäß § 21 AMG.

Mit Antrag vom 07.04.2006 stellte die Klägerin beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – einen Antrag auf Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Dieses enthält in 1000 mg Lösung 10 mg Lidocainhydrochlorid 1 H²O (entspricht 8,1 mg Lidocain) als Wirkstoff und als sonstigen Bestandteil 990 mg Glycerol

(1 %ige Lösung). Als Anwendungsgebiet wurde beantragt : „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres, sofern das Trommelfell unverletzt ist.“. Der Antrag war gemäß Art. 10 Abs. 1 a, ii) der Richtlinie 2001/83/EG bzw. gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf bibliographische Unterlagen gestützt.

Mit Mängelschreiben vom 11.03.2008 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik vom 03.03.2008 und setzte zur Beseitigung der dort festgestellten Mängel eine Frist von zwei Monaten. In der Stellungnahme zur Klinik wurde ausgeführt, die Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels bezüglich der beanspruchten Anwendungsgebiete könne weder im klinischen Sachverständigengutachten noch mittels der eingereichten Dokumentation belegt werden. Der Zulassungsantrag beziehe sich auf Produkte, die in den EU-Mitgliedstaaten Niederlande und Belgien zugelassen seien. Diese enthielten jedoch von dem vorliegenden Arzneimittel abweichende Konzentrationen (6,3 mg/ml bzw. 5 mg/ml). Aus den vorgelegten klinischen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen könne die Wirksamkeit ebenfalls nicht abgeleitet werden. Im Einzelnen wurden die folgenden Studien bewertet: Vogt, WE 1998, Maier-Lenz H 1982, Widauer JO 1991, Francois M 1993, Bébéar JP 1977, Vogt WE 1999. Weitere Arbeiten, die die Anwendung von Lidocain 4 % bei Operationen oder die Behandlung eines Tinnitus mit Lidocain beschrieben, hätten wegen des abweichenden Anwendungsgebietes keine Aussagekraft.

Die Mängelbeseitigungsfrist wurde auf Antrag der Klägerin mit Schreiben des BfArM vom 28.03.2008 bis zum 13.09.2008 verlängert. Mit Nachlieferung vom 01.09.2008, eingegangen beim BfArM am 09.09.2008, übersandte die Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik (Bl. 294 – 352, Beiakte 3 und Ordner 4/18), ein überarbeitetes klinisches Sachverständigengutachten (Clinical Overview, Clinical Summary, Ordner 5/18 und 6/18) und eine neue klinische Dokumentation (Ordner 15/18 und 16/18). Ferner wurden mit Schreiben vom 31.03.2009 ein HNO-fachliches Expertengutachten von Prof. Dr. med. P. Federspil sowie ein pädiatrisches Expertengutachten von Herrn Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dieter Adam eingereicht.

Mit Bescheid vom 20.10.2009 versagte das BfArM die Zulassung. In der Begründung wurde ausgeführt, die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Die im klinischen Mängelschreiben mitgeteilten Beanstandungen seien weder durch die Antworten in der Nachlieferung, noch durch die nachgereichte Dokumentation oder die übersandten pädiatrischen bzw. HNO-ärztlichen Gutachten beseitigt worden. Aus den mit der Nachlieferung übersandten Studien von Bolt P et al. 2008 sowie von Spiro DM et al. 2008 und Spiro DM et al. 2006 lasse sich ebenfalls keine Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels ableiten.

Die Tatsache, dass auch in Deutschland Lidocain-haltige Ohrentropfen zugelassen seien, sei kein Wirksamkeitsbeleg für das streitgegenständliche Arzneimittel. Die 8 von der Klägerin aufgeführten Präparate enthielten abweichende Wirkstoffkombinationen. Der Auffassung, bei topischer Anwendung am Ohr sei die Konzentration des Wirkstoffs kaum von Relevanz, könne nicht gefolgt werden. Die ärztlichen Fachgutachten zielten darauf ab, dass seit 2001 eine medizinische Versorgungslücke entstanden sei. Dies sei nicht nachvollziehbar, da mit dem otologischen Präparat Phenazon/Procain ein lokal anwendbares Medikament zur Selbstmedikation zur Verfügung stehe.

Hiergegen legte die Klägerin am 28.10.2009 Widerspruch ein. Mit Schreiben der Klägerin vom 18.12.2009 wurde die Widerspruchsbegründung (2 Ordner) übersandt. In dieser wurde ausführlich zu den Kritikpunkten des BfArM im Hinblick auf die eingereichten Studien Stellung genommen. Insbesondere wurde die Äquivalenz zwischen dem beantragten Arzneimittel und weiteren, in der Forschung verwendeten bzw. in der EU zugelassenen lidocainhaltigen Ohrentropfen ergänzend begründet. In diesem Zusammenhang wurden drei weitere Gutachten eingereicht (Prof. Dr. med. Federspil, „HNO-ärztliche Stellungnahme“ vom 02.12.2009; Prof. Dr. med. Dieter Adam, „Gutachterliche Bewertung“ vom 25.11.2009; Prof. Dr. med. Ekkehard Haen, „Pharmakologisch/toxikologisches Fachgutachten“ vom 09.12.2009; sämtlich in Beiakte 6).

Das BfArM gab der Klägerin mit Schreiben vom 06.12.2010 Gelegenheit, sich zur Stellungnahme der Fachabteilung zur Widerspruchsbegründung vom 17.12.2009 zu äußern. Ferner wurde darauf hingewiesen, dass im Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG auch die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs Lidocain über einen Zeitraum von 10 Jahren zu belegen sei. Zudem müsse sich die Wirksamkeit zur Behandlung von Ohrenschmerzen aus der vorgelegten Literatur ergeben. Dies sei jedoch bisher nicht der Fall, da sich die Mehrzahl der eingereichten Publikationen auf Kombinationspräparate und andere Indikationen bezöge.

Mit Schreiben ihres Prozessbevollmächtigten vom 18.01.2011 nahm die Klägerin ausführlich zur allgemeinen medizinischen Verwendung sowie zur Vergleichbarkeit der in den vorgelegten Studien eingesetzten Lidocainpräparate mit dem streitbefangenen Arzneimittel Stellung (Bl. 648-674, Beiakte 4). In dieser Stellungnahme verwies die Klägerin insbesondere auf die klinische Doppelblindstudie von Mösges 2005, veröffentlicht 2010. In dieser werde die Äquivalenz des streitbefangenen Arzneimittels mit dem in den Niederlanden zugelassenen Medikament Otalgan Oordruppels Lidocainhydrochlorid 0,5 % gezeigt.

Das BfArM wies den Widerspruch der Klägerin mit Widerspruchsbescheid vom 14.07.2011 als unbegründet zurück. Zur Begründung wurde angegeben, zwar könne die allgemeine medizinische Verwendung für den Wirkstoff Lidocainhydrochlorid grundsätzlich bejaht werden. Jedoch könne der Nachweis der Wirksamkeit mit dem vorgelegten „anderen“ Erkenntnismaterial nicht erbracht werden. Auf die Ausführungen im Bescheid vom 20.10.2009 und in der fachlichen Stellungnahme zur Widerspruchsbegründung vom 17.12.2009 werde Bezug genommen. Da die vorgelegten Daten im Einzelnen zur Wirksamkeitsbegründung nicht ausreichten, sei auch keine Gesamtschau möglich. Das Bundesverwaltungsgericht habe in der Entscheidung vom 14.10.1993 –3 C 46/91– bestätigt, dass ein pharmazeutischer Unternehmer die Erleichterung des § 22 Abs. 3 AMG nicht nutzen könne, wenn sich die therapeutische Wirksamkeit aus dem verfügbaren Erkenntnismaterial nicht ableiten lasse. Dies sei hier der Fall.

Die Klägerin könne sich auch im Rahmen des vorgelegten bibliographischen Antrags nicht auf eine Äquivalenz des streitgegenständlichen Arzneimittels mit den in den Niederlanden und Belgien zugelassenen Präparaten berufen. Dies sei nur im Rahmen eines generischen Antrages nach § 24 b AMG möglich. Aus der im Widerspruchsverfahren vorgelegten Studie von Mösges aus 2005, veröffentlicht 2010, lasse sich außerdem die Äquivalenz nicht ableiten. Ungeachtet dessen sei die Studie nach § 25 Abs. 4 AMG präkludiert.

Gegen die Versagung der Zulassung hat die Klägerin am 18.08.2011 Klage erhoben. Sie ist der Auffassung, der Nachweis der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sei mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial jedenfalls in der Summe erbracht worden.

Das BfArM habe die vorgelegten Studien zu Unrecht am Maßstab eines vollständigen konfirmatorischen Wirksamkeitsnachweises im Sinne der evidenzbasierten Medizin gemessen, der für neue Wirkstoffe angemessen sei. Dieser Bewertungsmaßstab sei jedoch bei Arzneimitteln mit allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen nicht sachgerecht. Hier müsse die aus der bisherigen medizinischen Verwendung resultierende Erfahrungsbasis berücksichtigt werden (BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 – 3 C 21/91 - ). Es sei daher nicht maßgeblich, dass die vorgelegten klinischen Studien für sich genommen einzelne methodische Unzulänglichkeiten aufwiesen. Außerdem könne auch den älteren Studien, die nicht der „Note for guidance on good clinical practice“ von 1997 entsprächen, nicht jegliche Wertigkeit als Wirksamkeitsbeleg abgesprochen werden. Zu den Kritikpunkten des BfArM an den einzelnen Studien wird detailliert Stellung genommen (Bl. 69-75 d. A.).

Schon allein die Tatsache, dass die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs in der angegebenen Indikation bejaht worden sei, spreche dafür, dass mit dem vorgelegten Material der Wirksamkeitsbeweis geführt werden könne.

Der Wirkstoff Lidocain sei als lokal wirksames Oberflächenanästhetikum zur Anwendung im Gehörgang, am Trommelfell und im Mittelohr in der medizinischen Praxis fest etabliert, wie sich aus der beigefügten Literatur ergebe (Literaturliste, Bl. 52-54 d. A.). Es werde also kein neues Anwendungsgebiet beantragt. Sowohl der Wirkungsmechanismus als auch die schmerzstillende Wirksamkeit an Haut und Schleimhäuten seien unstreitig. Der Wirkstoff werde in einschlägigen Monographien für die topische Anwendung am Ohr beschrieben (z. B. Neues Rezeptur-Formularium. ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände 2008, Lidocain zur Anwendung am Ohr). Weltweit sei Lidocain in mehr als 1.300 Arzneimitteln enthalten, in Deutschland werde Lidocain in 42 Arzneimitteln als Lokalanästhetikum eingesetzt (Rote Liste 2011).

Die Klägerin habe neben dem bibliographischen Material (7 klinische Studien, Tabelle 3, Bl. 67) auch eine produktspezifische, randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie vorgelegt, die dem höchsten Evidenzgrad entspreche und zeige, dass P. L gegenüber der Kontrollgruppe mit üblicher Referenztherapie eine überlegene Wirksamkeit im beantragten Anwendungsgebiet besitze (Studie von Rahlfs/Vogt, 1998, 2004, vgl. Tabelle 3, Bl. 67). Ferner seien 3 große randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien ergänzend zu berücksichtigen, aus denen sich die schmerzstillende Wirksamkeit direkt am Trommelfell ergebe (Tabelle 4, Bl. 68).

Außerdem belege die Studie von Mösges 2005/2010 die Vergleichbarkeit von P. L mit dem in den Niederlanden zugelassenen Medikament Otalgan Oordruppels im Rahmen des gestellten bibliographischen Zulassungsantrags. Die Behauptung der Beklagten, dass die Vergleichbarkeit wegen der geringfügig abweichenden Wirkstoffkonzentration (0,5 % zu 1 %) nicht gegeben sei, sei fachlich nicht begründet und widerspreche den Bewertungen der vorgelegten Fachgutachten von D. Adam und P. Federspil aus dem Jahr 2009.

Ergänzend zeige das toxikologische Fachgutachten von Haen, 2009 auf, dass Lidocain-Zubereitungen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,5 % und 2 % als unter-einander vergleichbar anzusehen seien. Dies ergebe sich aus den Besonderheiten der topischen Anwendung. Danach werde die therapeutische Wirksamkeit bei lokaler Applikation im Gehörgang durch die Expositionsdauer und die Größe der behandelten Fläche bestimmt und durch eine Wirkstoffkonzentration innerhalb einer bestimmten begründbaren Schwankungsbreite nicht beeinträchtigt. Im Übrigen sei es nicht erklärbar, wieso die Wirksamkeit von Lidocain-Präparaten mit geringfügig geringerer Wirkstoffstärke in anderen EU-Staaten bejaht worden sei, während dem streitgegenständlichen Medikament mit höherer Stärke die Wirksamkeit abgesprochen werde.

Schließlich sei zu berücksichtigen, dass es in der EU 28 zugelassene Lidocain-haltige Ohrentropfen gebe (Liste, Bl. 58-59). Deren Konzentrationsbereich erstrecke sich von 0,1 % bis 5 %. Der mit P. L klinisch äquivalente Konzentrationsbereich liege zwischen 0,5 und 2 % (Haen, E. toxikologisches Fachgutachten 2009, Anlagenkonvolut K4, Lit. Nr. 20). In diesem Konzentrationsbereich seien in der EU 15 Präparate zugelassen, darunter 7 Monopräparate. 3 Monopräparate wiesen sogar eine mit P. L identische Lidocain-Konzentration von 1 % auf. Hierbei handele es sich um das Monopräparat Otipax Ohrentropfen mit einer Lidocainkonzentration von 1 % und dem Vehikel Glycerin. Diesem Arzneimittel sei in Belgien am 25.03.2008 die Neuzulassung erteilt worden. Das gleiche gelte für die Präparate Otipax L Ohrentropfen (Lidocain 1 % + Glycerin), die am 04.06.2008 in der Slowakei sowie in Tschechien zugelassen worden seien. Daraus ergebe sich wegen der EU-einheitlichen Zulassungskriterien die Wirksamkeit des vorliegenden Arzneimittels.

Es sei davon auszugehen, dass das BfArM über die regulatorische Situation in den Mitgliedstaaten informiert sei. Die Zulassung identischer Präparate in drei Mitgliedstaaten der EU hätte bei der Versagungsentscheidung im Jahr 2009 berücksichtigt werden müssen.

Soweit sich die Beklagte nunmehr auf eine Präklusion der Studie Mösges berufe, sei darauf hinzuweisen, dass die Klägerin nur wegen eines unterbliebenen Hinweises durch die Beklagte um die Chance gebracht worden sei, die entsprechenden Unterlagen rechtzeitig vorzulegen.

Bei dieser Sachlage seien die vom BfArM geforderten pharmakodynamischen Bioverfügbarkeitsstudien nicht erforderlich. Diese würden auch von der Guideline CPMP/EWP/239/95 nicht gefordert. Vielmehr verlange die Guideline pharmakodynamische Studien oder Studien zur lokalen Verfügbarkeit, wenn diese möglich seien. Die Klägerin habe aber pharmakodynamische Studien vorgelegt.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom 20.10.2009 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.07.2011 zu verpflichten, über den Antrag auf Zulassung des Arzneimittels P. L (ENR 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie nimmt Bezug auf die Begründung des Versagungsbescheides vom 20.10.2009, der fachlichen Stellungnahme im Widerspruchsverfahren vom 17.12.2009 und die Begründung des Widerspruchsbescheides vom 14.07.2011.

Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht belegt.

Die Wirksamkeit eines konkreten Arzneimittels im Rahmen eines Zulassungsantrages nach § 22 Abs. 3 AMG ergebe sich nicht bereits aus der allgemeinen medizinischen Verwendung des Stoffes, sondern müsse sich aus den vorgelegten Unterlagen ableiten lassen. Dies sei jedoch nicht der Fall. Insbesondere sei vorgelegtes Erkenntnismaterial zu Kombinationspräparaten, Präparaten mit anderen Trägerstoffen oder anderen Indikationen nicht auf das streitgegenständliche Arzneimittel übertragbar. Kombinationsarzneimittel mit Lidocain und Phenazon oder mit Lidocain und Prilocain seien mit dem streitbefangenen Monopräparat nicht vergleichbar. Da Phenazon und Prilocain ebenfalls analgetische (schmerzstillende) Eigenschaften hätten, könne der Wirksamkeitsnachweis nicht auf ein Monopräparat mit Lidocain übertragen werden.

Die Wirksamkeit in anderen Indikationen (Tinnitus oder Tubenplazierung) könne ebenfalls nicht auf das streitbefangene Anwendungsgebiet übertragen werden. Die Wirksamkeit werde bestimmt durch eine komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger und Erfolgsorgan. Lidocain werde an Wundflächen oder an verletzten oder entzündeten Haut- bzw. Schleimhautarealen besonders resorbiert. Hierdurch entstünden unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen am Erfolgsort, die Einfluss auf die Wirksamkeit haben könnten.

Arzneimittel mit abweichenden Trägerstoffen (Cremes oder Injektionslösungen) könnten ebenfalls nicht als vergleichbar angesehen werden. Art, Menge und Qualität der Bestandteile der Trägerlösung sowie des Herstellungsverfahrens könnten die Freisetzung, Metabolisierung und Penetration des Wirkstoffs beeinflussen und damit zu unterschiedlichen Aufnahmemengen des Wirkstoffs am Wirkort führen.

Im Rahmen des gestellten bibliographischen Zulassungsantrages könne auf die Zulassungsunterlagen eines identischen Arzneimittels nicht Bezug genommen werden. Dies sei nur bei einem generischen Antrag nach § 24 b AMG möglich. Vielmehr seien nur die Unterlagen zu berücksichtigen, die innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist, hier also bis zum 13.09.2008, vorgelegt worden seien.

Darüberhinaus gebe die von der Klägerin aufgestellte Tabelle mit 28 in der EU zugelassenen lidocainhaltigen Arzneimitteln keinen Aufschluss darüber, ob die Präparate mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel hinsichtlich Zusammensetzung, Wirkstoffkonzentration, Dosierung und therapeutischer Wirksamkeit äquivalent seien. Hieraus könne sich nur ein Indiz für eine allgemeine medizinische Verwendung ergeben.

Auf die Zulassung des Arzneimittels Otalgan Oordruppels in den Niederlanden, das den Wirkstoff Lidocainhydrochlorid in einer Konzentration von 0,5 % enthalte, könne sie sich nicht berufen, da sie die Vergleichbarkeit der Arzneimittel nicht belegt habe. Untersuchungen mit einem Arzneimittel, das nur die Hälfte der Wirkstoffstärke enthalte, könnten nicht als Wirksamkeitsbeleg akzeptiert werden. Von einer Bioäquivalenz könne ohne die Vorlage entsprechender Studien bei unterschiedlicher Wirkstoffstärke auch bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln nicht ausgegangen werden. Dies ergebe sich aus der “Guideline on the investigation of bioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr. Ziff. 1.2 sowie aus der “Note for guidance on the clinical requirements for locally applied acting products containing known constituents” CPMP/EWP/239/95 final.

Der Vortrag der Klägerin, dass die Konzentrationsunterschiede aufgrund der Besonderheiten von Ohrentropfen nur geringfügig und unerheblich seien, sodass weitere Studien zur Bestätigung der Äquivalenz nicht erforderlich seien, sei eine nicht belegte Behauptung.

Ob die Bioäquivalenz durch die Studie von Mösges 2005 gezeigt werden könne, sei unerheblich, da die erst im Widerspruchsverfahren vorgelegte Studie nach § 25 Abs. 4 AMG präkludiert sei. Die Bundesoberbehörde sei im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages nicht verpflichtet, unzulängliche Unterlagen durch eigene Recherche zu ergänzen. Die Beklagte habe auch nicht im Rahmen eines zweiten Mängelbeseitigungsverfahrens einen Hinweis zur Unvollständigkeit der Unterlagen zur Wirksamkeit unterlassen.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge (3 Hefte) sowie auf die Dokumentation der Klägerin (6 Ordner) und sämtliche weiteren, von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 20.10.2009 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.07.2011 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 AMG. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags auf Zulassung des Fertigarzneimittels P. L Ohrentropfen.

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet wurde und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wurde. Diese Voraussetzungen sind hier erfüllt. Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist am 13.09.2008 die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nicht hinreichend begründet.

Unter der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu verstehen. Diese ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4., 2. Alt. AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder andere wirkstoffunabhängige Effekte (z. B. Placebo-Effekt) zurückzuführen sind,

vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 - , PharmR 1994, 380.

Auf diese Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden. Diese Vorschrift setzt nicht den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit herab, sondern betrifft nur die Art des dem Zulassungsantrag beizufügenden Erkenntnismaterials,

vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 - , jeweils a.a.O..

Die Vorschrift ermöglicht bei bekannten Wirkstoffen, dass an die Stelle der grundsätzlich erforderlichen Ergebnisse der präparatespezifischen Prüfung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen sowie der klinischen Prüfungen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Regelung betrifft also lediglich die „Zulassungsunterlagen“ und nicht den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der nicht nach der Art der vorgelegten Unterlagen unterscheidet,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung des Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht,

so die ständige Rechtsprechung des OVG NRW, vgl. z. B. Urteile vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - ; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom 05.10.1995 - Rs. C-440/93 - , Slg. 1995 I, S. 2851 und juris Rn. 17.

Hierbei ergeben sich die Anforderungen an das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial insbesondere aus den nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien, die wiederum auf den europarechtlichen Vorgaben des Anhangs I der Richtlinie 2001/83/EG beruhen,

vgl. Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 - (BAnz. S. 22037); Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001 (Abl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67), in der Fassung der Richtlinie 2004/27/EG vom 31.04.2004 (Abl. L 136 vom 30.04.2004, S. 74).

Ergänzend sind die Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der Arbeitsausschüsse der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) heranzuziehen, die zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfalten, jedoch den zu beachtenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 und Satz 3 AMG widerspiegeln,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, PharmR 2009, 297.

Hierbei müssen die vorzulegenden Unterlagen den sachlichen und rechtlichen Anforderungen entsprechen, die beim Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist gemäß § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG gelten, da ein Nachreichen von Unterlagen nach diesem Zeitpunkt ausgeschlossen ist. Jedoch ist bei der Bewertung der Unterlagen auf den zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung gültigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse abzustellen,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

Dies ergibt sich zum einen daraus, dass es bei Verpflichtungsklagen grundsätzlich auf den Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ankommt; zum anderen fordert der Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit, dass Arzneimittel dem jeweils gesicherten, also aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen müssen, § 1,

§ 5, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 und Satz 3, § 26 Abs. 1 Satz 2 AMG.

Gemessen an diesen Maßstäben hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels P. L Ohrentropfen unzureichend begründet. Sie hat sich zur Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres“ auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG berufen. Dies ergibt sich aus dem eingereichten Antragsformular und wurde von dem Prozessbevollmächtigten der Klägerin in der mündlichen Verhandlung ausdrücklich bestätigt. Ein generischer Antrag nach § 24 b AMG wurde nicht gestellt.

Die Unterlagen und Sachverständigengutachten, die die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegt hat, sowie auch die ergänzend im Widerspruchsverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten, soweit sie sich auf rechtzeitig eingereichte Forschungsergebnisse beziehen, sind jedoch nicht geeignet, die Schlussfolgerung auf die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu tragen. Die Beklagte hat durch den Mängelbericht vom 11.03.2008, den Versagungsbescheid vom 20.10.2009, die Stellungnahme der Fachabteilung im Widerspruchsverfahren vom 17.12.2009 sowie durch den ergänzenden Vortrag im Klageverfahren die Mängel der vorgelegten Unterlagen nachvollziehbar dargelegt.

Die Voraussetzungen des 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG liegen nicht vor. Zwar kann mit der Beklagten davon ausgegangen werden, dass im Hinblick auf den Wirkstoff Lidocain eine allgemeine medizinische Verwendung zur Anwendung im Ohr in der Europäischen Union seit 10 Jahren vorliegt. Daraus ergibt sich jedoch nur, dass zum Beleg der Wirksamkeit auch bibliographische Unterlagen vorgelegt werden dürfen. Eine ausreichende Wirksamkeitsbegründung setzt jedoch voraus, dass sich aus den Unterlagen mit hinreichender Aussagekraft eine Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in dem beantragen Anwendungsgebiet ableiten lässt.

Insbesondere muss bei Untersuchungen mit anderen Arzneimitteln begründet werden, warum diese Untersuchungen auf das beantragte Arzneimittel trotz der vorhandenen Unterschiede übertragbar sind,

vgl. Richtlinie 2001/83/EG, Anhang I, Teil II Ziff. 1 d.

Ferner müssen zur Begründung der Wirksamkeit in der Regel klinische Studien vorgelegt werden, die auf der Basis einer guten klinischen Praxis angefertigt sowie placebokontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen,

vgl. Richtlinie 2001/83/EG, Anhang I, Teil I Ziff. 5.2.5.1.

Unter Berücksichtigung dieser Kriterien sind die vorgelegten Studien für eine Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet.

Die in den medizinischen Sachverständigengutachten von Prof. Dr. Jürgen Slapke vom 28.12.2005 (Modul 2.5 „Clinical Overview“, Beiakte 14) und vom 31.08.2008 (Modul 2.5 „Clinical Overview“, Beiakte 10) genannten Studien von Francois, 1993, Bébéar, 1977, Vogt, 1999 und Brunet, 1970 ermöglichen keine Aussage zur Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, da es sich bei den untersuchten Präparaten um Kombinationen von Lidocain mit anderen Wirkstoffen handelte. Eine Übertragung der Ergebnisse auf das streitgegenständliche Arzneimittel, das als alleinigen Wirkstoff Lidocain enthält, ist nicht möglich, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass die festgestellten Wirkungen allein oder zum Teil auf die anderen Wirkstoffe zurückzuführen sind.

Die hiergegen erhobenen Einwände der Klägerin, es handele sich bei den Kombinationspartnern nicht um schmerzstillende, sondern beispielsweise um entzündungshemmende oder antibakterielle Substanzen, sind nicht relevant. Denn entzündungshemmende oder antibakteriell wirkende Stoffe, mit denen die zugrunde liegende Krankheit behandelt wird, können sich mittelbar auch auf die krankheitsbedingten Schmerzen auswirken, es können Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen bestehen oder Einflüsse auf die Aufnahme des Schmerzmittels im Ohr. In den klinischen Sachverständigengutachten wird hierzu nicht Stellung genommen.

Die in den klinischen Sachverständigengutachten genannte Studie von Widauer, 1991, wurde zwar mit einem hinsichtlich des Wirkstoffs vergleichbaren Monopräparat durchgeführt (Lidocain, 10 mg/ml). Der Studie kann jedoch wegen erheblicher methodischer Mängel keine belastbare Aussage zur Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels entnommen werden. Die Studie war nicht kontrolliert; es handelte sich um eine Anwendungsbeobachtung an 20 Patienten, von denen 30 % zusätzlich eine Komedikation aus Nasentropfen und Antibiotika erhielten. Die Kausalität des Präparats für die Ergebnisse bei der Schmerzlinderung lässt sich nicht feststellen, weil Einflüsse auf den Erfolg durch eine Placebowirkung und durch die Anwendung der anderen Medikamente nicht ausgeschlossen werden können.

Alle weiteren in der klinischen Dokumentation vorgelegten Studien von Lidocain-Präparaten, die andere Indikationen betreffen, z. B. bei Operationen des Ohrs oder bei Tinnitus, können auf die hier beantragte Indikation (Schmerzen bei Außenohr- und Mittelohrentzündungen) nicht übertragen werden. Beispielsweise kann die Wirkstoffaufnahme durch den indikationsbedingten unterschiedlichen Zustand der Haut beeinflusst werden.

Aber auch die vorgelegten randomisierten, kontrollierten und verblindeten Studien mit Lidocain-Monopräparaten bei Patienten mit Mittelohrentzündung von Vogt, 1998, Maier/Lenz, 1982 und von Bolt, 2008 sind zur Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet.

Insbesondere kann die Wirksamkeit nicht mit der Studie von Vogt, 1998 – weder in der ursprünglichen Fassung noch in der Neubewertung der Untersuchungsergebnisse im Bericht von Rahlfs, 2004 – belegt werden. Zwar wurde in dieser vierarmigen Vergleichsstudie neben den Kombinationspräparaten Phenazon/Procain und Phenazon/Lidocain auch ein mit dem beantragten Arzneimittel identisches Mono-Präparat (3. Gruppe: Lidocain-Ohrentropfen, 1 %ige Lösung mit Glycerol) gegen eine Referenzgruppe geprüft, die als Standardtherapie abschwellende Nasentropfen und ASS-Tabletten (Acetylsalicylsäure) erhielt.

Die therapeutischen Ergebnisse können jedoch wegen der erheblichen methodischen Mängel der Studie nicht als Wirksamkeitsbeleg herangezogen werden. Die wesentlichen Kritikpunkte des BfArM sind berechtigt. Der als Zielkriterium verwendete Summenscore aus Schmerz und Entzündungszustand des Ohres ist für die hier beantragte Indikation (Schmerzlinderung) nicht aussagekräftig, da die Verbesserung des Entzündungszustandes nicht auf das eingesetzte Betäubungsmittel Lidocain zurückgeführt werden kann und daher Ergebnis eines spontanen Heilungsprozesses oder anderer Effekte sein muss. Zwar wurde in der Neubewertung der Studienergebnisse 2004 die Gewichtung des Symptoms Schmerz bei der Bildung des Summenscores auf das 4-fache verstärkt, während die übrigen drei Symptome nur ein-fach gewertet wurden. Durch die Summenbildung wird gleichwohl die Aussage für die Entwicklung des Schmerzes erschwert. Die Patientenzahl pro Gruppe (ca. 40) ist für eine Bewertung zu klein. Die Klägerin hat ihre Auffassung, dass die Teilnehmerzahl ausreichend sei, nicht nachvollziehbar begründet. Auch in der Studie selbst ist eine aussagekräftige Begründung nicht enthalten. Einige Patienten aus verschiedenen Gruppen erhielten zusätzlich Schmerzmittel, Nasenspray oder Antibiotika, die das Ergebnis beeinflusst haben könnten. Die Zahl der Anwendungen pro Tag war bei den Ohrentropfen-Gruppen nicht für alle Teilnehmer gleichmäßig vorgegeben (5 – 6 Tropfen mehrmals täglich nach Anweisung des Arztes); damit ist eine Vergleichbarkeit der Gruppen nicht gegeben. Die Referenzgruppe (Nasenspray und ASS) war nicht verblindet. In der Studie wurde keine Placebogruppe eingesetzt.

Zwar kann nach den Vorgaben für die klinische Arzneimittelprüfung als Kontrolle auch ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert herangezogen werden (Richtlinie 2001/83/EG, Anhang I, Ziff. 5.2.5.1). Dies kommt insbesondere dann in Betracht, wenn – wie die Klägerin dargelegt hat – aus ethischen Gründen die Mitführung einer Placebogruppe nicht gestattet wird.

Jedoch hat die Klägerin nicht dargelegt, dass es sich bei der Kontrollgruppe um eine anerkannte Therapie bei Ohrenschmerzen aufgrund einer entzündlichen Erkrankung gehandelt hat. Zwar werden in diesem Anwendungsgebiet nach den früher gültigen Leitlinien abschwellende Nasentropfen und systemische Schmerzmittel (Ibuprofen, Paracetamol) als Standardtherapie eingesetzt,

vgl. Leitlinie „Ohrenschmerzen“ der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) vom August 2005, derzeit in Überarbeitung.

Es sind jedoch Zweifel berechtigt, ob das eingesetzte Schmerzmittel ausreichend dosiert war. Denn der Prüfplan ist am 24.10.1996 dahingehend geändert worden, dass statt der vorgesehenen 500 mg-Tablette mit dem Wirkstoff ASS eine 300 mg-Tablette drei Mal täglich eingesetzt wurde (Tagesdosis 900 mg). Dies wurde mit Bedenken wegen starken Schwitzens begründet. Ein erneutes Votum der Ethik-Kommission wurde nicht für notwendig gehalten (vgl. „The Clinical Study Report” vom 08.09.2004, Ziff. 19.1 Amendments, Figure 14: Amendment No. 1, Beiakte 7, Anlage 34).

Nach der Packungsbeilage von Aspirin, das ebenfalls den Wirkstoff ASS enthält und bei leichten bis mäßig starken Schmerzen eingesetzt wird, ist die normale Einzeldosis jedoch 500 – 1000 mg Acetylsalicylsäure, die Tagesdosis 3-6 Tabletten, also 1500 – 3000 mg Acetylsalicylsäure. Demnach könnte eine erhebliche Unterdosierung vorliegen. Der Einwand der Vertreter der Klägerin in der mündlichen Verhandlung, seinerzeit sei die Dosis von 300 mg üblich gewesen, ist nicht geeignet, die Zweifel an der ausreichenden Wirksamkeit des systemischen Schmerzmittels und damit einer geeigneten Kontrolle auszuräumen. Für die weitere Erklärung des Vertreters der Klägerin, dass die Ethikkommission die Forderung nach einer Reduktion der Dosis erhoben habe, gibt es in den Studienunterlagen keine Anhaltspunkte. Die Herabsetzung der Dosis ist demnach nicht nachvollziehbar begründet.

Der Umstand, dass in der Studie eine Placebogruppe fehlte und Zweifel an der Eignung der Kontrollgruppe bestehen, fällt bei der beantragten Indikation besonders ins Gewicht. Denn bei der Schmerzlinderung bei Mittelohr- bzw. Außenohrentzündung handelt es sich um ein Symptom, das nicht objektiv messbar ist und bei dem mit dem erheblichen Einfluss anderer Effekte, z. B. einer deutlichen Placebowirkung und einer schnellen spontanen Selbstheilung gerechnet werden muss. In 80 % aller Fälle heilt die Mittel-ohrentzündung nach einigen Tagen von selbst ab,

vgl. Leitlinie „Ohrenschmerzen“ der DEGAM vom August 2005, a.a.O..

In der Studie von Bolt, 2008, wird über eine ausgeprägte Reaktion in der Placebogruppe berichtet: 59 % der Kinder in der Placebogruppe meldeten 30 Minuten nach der Verabreichung der wirkstofffreien Ohrentropfen minimale oder gar keine Schmerzen,

vgl. Bolt, Arch. Dis. Child. 2008, S. 40, 43, Beiakte 7, Anlage 10.

Die schnellen Heilungsverläufe werden auch durch die Ergebnisse der genannten Studie von Vogt, 1998, bestätigt und zeigen sich darin, dass bei der Abschlussuntersuchung, die am 4. oder 5. Tag (maximal am 6. Tag) nach Behandlungsbeginn erfolgte (Auswertung 1998), die Hälfte der Patienten bereits beschwerdefrei war; bei der Zwischenuntersuchung am 3. (oder 2. oder 1.) Tag, die der Neuauswertung 2004 zugrunde gelegt wurde, war ein Drittel der Patienten ohne Befund,

vgl. Rahlfs „The Clinical Study Report“ vom 08.09.2004, S. 41, 42 und 77, Beiakte 7, Anlage 34.

Die weitere Kritik der Autoren der Neuauswertung der Ergebnisse im Jahr 2004, dass die Werte der Abschlussuntersuchung nicht nur zu spät (Nullwert beim Summenscore = Beschwerdefreiheit), sondern auch zu verschiedenen Zeitpunkten erhoben wurden und hierdurch mögliche Unterschiede zwischen den Gruppen verdeckt wurden, betrifft daher nicht nur die Erstauswertung 1998, sondern auch die Neubewertung im Jahr 2004. Da somit andere Ursachen für die positive Entwicklung des Schmerzgeschehens nicht ausgeschlossen werden können, lässt sich der genannten Studie eine evidenzbasierte Aussage zugunsten der Wirksamkeit des Lidocain-Monopräparats nicht entnehmen.

Dasselbe gilt für die Studie von Maier/Lenz, 1982. Diese randomisierte kontrollierte Doppel-Blind-Studie an 38 Patienten (Kindern) mit Otalgan (5 mg Lidocain + 50 mg Phenazon, in 945 mg Glycerol) gegen ein Monopräparat mit 5 mg Lidocain in 995 mg Glycerol kann als Wirksamkeitsbeleg ebenfalls nicht verwendet werden, weil die Vergleichbarkeit des eingesetzten Monopräparats mit dem beantragten Arzneimittel wegen der unterschiedlichen Stärke nicht gegeben ist. Das in der Studie verwendete lidocainhaltige Arzneimittel weist mit 0,5 % des Wirkstoffs eine geringere Stärke auf als das beantragte Arzneimittel mit 1 % des Wirkstoffs.

Die Klägerin hat nicht dargelegt, dass die beiden Arzneimittel trotz der unterschiedlichen Stärke miteinander vergleichbar sind. Nach den Arzneimittelprüfrichtlinien muss aber, wie ausgeführt, dargelegt werden, warum die vorgelegten Untersuchungen mit anderen Arzneimitteln trotz der Unterschiede übertragbar sind. Aus den Vorschriften über generische Anträge können Anhaltspunkte dafür entnommen werden, wann Arzneimittel trotz der vorhandenen Unterschiede miteinander vergleichbar sind, sodass die Ergebnisse wissenschaftlicher Erkenntnisse übertragbar sind.

Bei unterschiedlichen Wirkstoffstärken sind die Arzneimittel grundsätzlich nicht vergleichbar. Das ergibt sich aus § 24 b Abs. 2 Satz 1 und Satz 6 AMG. Danach erfordert die Zulassung als Generikum u. a. die gleiche Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge. Hier weicht das untersuchte Arzneimittel jedoch hinsichtlich der Menge des Wirkstoffs (bzw. der Stärke) ab. Im Fall von Abweichungen in der Stärke bestimmt § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG, dass – ergänzend – die Ergebnisse von geeigneten vorklinischen oder klinischen Versuchen vorzulegen sind. Derartige Untersuchungen hat die Klägerin nicht vorgelegt, da die einzige präparatespezifische Untersuchung (Vogt/Rahlfs) sich aus den angegebenen Gründen für einen Wirksamkeitsnachweis nicht eignet.

Aus den Leitlinien der EMA für Arzneimittelzulassungsanträge ergibt sich jedoch, dass im Falle unterschiedlicher Stärken unter Umständen anstelle eigener klinischer Untersuchungen auch Bioäquivalenzuntersuchungen genügen können,

vgl. Notice for Applicants, Volume 2 A, November 2005 zu Art. 10 der Richtlinie 2001/83/EG, Anhang IV: “Guidance on the appropriate additional studies required for application under article 10 of directive 2001/83 or extension application”, Ziff. c: different strength, same route/pharmaceutical form and posology: Bioavailability (cf. Guideline).

Die hier in Bezug genommene Leitlinie über Untersuchungen der Bioäquivalenz (“Guideline on the investigation of Bioequivalence” vom 20.02.2010, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr) ist jedoch auf lokal anwendbare Arzneimittel nicht anwendbar, weil die dort beschriebenen pharmakokinetischen Untersuchungen des Plasmaspiegels sich nur für Arzneimittel eignen, die in den Blutkreislauf gelangen. Die Guideline verweist daher auf die Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare Arzneimittel „Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied locally acting products containing known constituents“ CPMP/EWP/239/95 final vom November 1995.

Diese Leitlinie bezieht sich u. a. auf Kurzanträge, also generische oder bibliographische Anträge. Danach werden bei Abweichungen in der Stärke, aber gleicher Dosierung, „möglichst pharmakodynamische Untersuchungen oder lokale Verfügbarkeitsuntersuchungen, möglicherweise In-vitro-Studien (z. B. bei Augentropfen) oder Argumentation bei geringfügigen Unterschieden. Ansonsten klinische Studien“ verlangt,

vgl. Note for Guidance CPMP/EWP/239/95 final, summary table, Ziff. II c.

Die Klägerin hat zum Beleg der Vergleichbarkeit der verschiedenen Stärken keine Untersuchungen vorgelegt, weder pharmakodynamische Studien, noch lokale Verfügbarkeitsstudien, noch In vitro-Studien. Sie hat sich darauf berufen, dass es sich vorliegend nur um sogenannte „geringfügige Unterschiede“ handele, bei denen eine Argumentation genüge.

Die Geringfügigkeit des Unterschieds zwischen lidocainhaltigen Ohrentropfen der Stärke 0,5 % und der Stärke 1 % ist von der Klägerin bzw. ihren Sachverständigen nicht ausreichend begründet worden. Das beantragte Arzneimittel weist mit 1 % des Wirkstoffs eine doppelt so große Wirkstoffmenge auf wie das untersuchte Arzneimittel. Hierbei handelt es sich offensichtlich nicht um einen geringen, sondern um einen erheblichen Unterschied. Dass dieser Unterschied im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels gegen Schmerzen bei entzündlichen Ohrerkrankungen unbedeutend ist, wurde in keinem der vorgelegten Sachverständigengutachten ausreichend dargelegt.

Der Verfasser des klinischen Gutachtens, Prof. Dr. med. Jürgen Slapke, verweist im „Clinical overview“ vom 31.08.2008, das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegt wurde und sich im Wesentlichen mit dem „Clinical overview“ aus dem Zulassungsantrag vom 28.12.2005 deckt, zur Begründung des geringfügigen Unterschieds auf die übliche Konzentrationsspanne des Wirkstoffs, auf die pharmakologische Wirkgleichheit („pharmacological equi-efficacy“) der Stärken in Anlehnung an die Leitlinie CPMP/EWP/239/95 sowie auf die Übereinstimmung der Konzentration von 1 % mit einschlägigen Monographien für den Wirkstoff Lidocain (Martindale 2004),

vgl. Clinical Overview vom 31.08.2008, Ziff. 2.5.1.3, 2.5.2.2 und 2.5.3.1, Beiakte 10.

Diese Begründung vermag nicht zu überzeugen. Der Hinweis auf eine „übliche Spanne des Wirkstoffs Lidocain“ ist nicht begründet. Er enthält keine konkrete Aussage zu den Grenzwerten dieser Spanne, aus welchen wissenschaftlichen Untersuchungen diese sich ableiten und warum die Annahme einer gleichen Wirksamkeit innerhalb einer bestimmten Spanne getroffen werden kann.

Für eine pharmakologische Wirkgleichheit der unterschiedlichen Stärken 0,5 % und 1 % werden keine Untersuchungen genannt. Es gibt im „Nonclinical Overview“ auch keine Anhaltspunkte dafür, dass solche Untersuchungen durchgeführt worden sind. Aus der angeführten Monographie für den Wirkstoff Lidocain (Martindale 1982 – 2005) ergibt sich keine Anwendung von Lidocain bei entzündlichen Ohrerkrankungen, sondern lediglich bei operativen Eingriffen am Ohr. Die Übersicht im „Martindale 2004“ enthält lediglich eine Liste lidocainhaltiger Arzneimittel in der EU, jedoch ohne Angabe von Konzentration und Indikation. Auch weitere Hinweise auf die lokale Anwendung und Wirkung oder das bekannte und annehmbare Sicherheitsprofil von Lidocain sind nicht geeignet, die Vergleichbarkeit von verschieden starken Lidocain/Glycerol-Lösungen bei Schmerzen infolge entzündlicher Ohrerkrankungen zu begründen.

100

Im Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. P. Federspil vom 24.03.2009 wird ausgeführt, die beantragten Ohrentropfen seien mit Ohrentropfen geringerer Konzentration therapeutisch äquivalent, da u. a. das Erreichen einer kritischen Konzentration von über 0,1 % bis 1 % relevant sei, oberhalb derer ungeachtet der absoluten Konzentration klinisch gleichbleibende Wirkungen erzielt würden. Denn eine Besonderheit otologischer Lokalanästhetika bestehe darin, dass die Wirksamkeit weniger durch die Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung als durch die Expositionsdauer auf der behandelten Oberfläche sowie die Größe der behandelten Fläche bestimmt werde,

101

vgl. Federspil, „HNO-ärztliche Stellungnahme“ vom 24.03.2009, S. 2 und S. 3, Beiakte 6.

102

Ähnliche Ausführungen befinden sich im Gutachten von Prof. Dr. Dieter Adam vom 30.03.2009, S. 6 (Beiakte 6). Jedoch handelt es sich bei den zitierten Aussagen um allgemeine Behauptungen, die weder argumentativ untermauert noch mit einschlägigen Untersuchungen oder Literatur belegt werden. Insbesondere wird nicht ausgeführt oder belegt, worauf die Annahme einer „kritischen“ (wirksamen?) Konzentration von 0,1 bis 1 % beruht, und wie die genannten Kriterien der lokalen Anwendung (Expositionsdauer, behandelte Fläche) die Wirksamkeit des Wirkstoffs Lidocain speziell in dem bean-spruchten Anwendungsgebiet der entzündlichen Ohrerkrankungen beeinflussen und ob hierdurch Konzentrationsunterschiede überlagert werden.

103

In den im Widerspruchsverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten von Prof. Dr. Dieter Adam vom 25.11.2009, Prof. Dr. P. Federspil vom 02.12.2009 und von Prof. Dr. Ekkehard Haen vom 09.12.2009 wird die Begründung der therapeutischen Äquivalenz der verschiedenen Stärken dahingehend ergänzt, dass es wegen der erheblichen Bedeutung der Expositionsdauer, der behandelten Fläche, der entzündlichen Flüssigkeit und der Tropfenzahl sowie der anatomischen Gegebenheiten am Ohr auf die marginalen Konzentrationsunterschiede nicht ankomme. Zur Begründung wird erstmalig auf Untersuchungen lokal wirkender Arzneimittel Bezug genommen (Zesch, „Penetrationsbeeinflussende Faktoren bei der therapeutischen Anwendung von Externa“, 1982, Anlage 63, Beiakte 5; Higuchi, „Physical chemical analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments“, 1960, zitiert bei Zesch. S. 2005 und unter Ziff. 12). Nach Higuchi bewirke selbst die Verdoppelung der applizierten Konzentration keine bedeutende Penetrations- bzw. Liberationserhöhung.

104

Auch hiermit ist der Klägerin allerdings eine Begründung für die Unerheblichkeit der Konzentrationsunterschiede nicht gelungen. Zum einen ist die angeführte Literatur von Zesch und Higuchi gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG präkludiert, da sie nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegt wurde. Zum anderen ergibt sich daraus nicht, dass es auf die Konzentration des Wirkstoffs bei lokal anwendbaren Arzneimitteln generell nicht ankommt. Vielmehr ist dieser Literatur zu entnehmen, dass die Konzentration des Wirkstoffs ein Element von vielen ist, die für die Wirksamkeit von lokal anwendbaren Arzneimitteln eine Rolle spielen (z. B. Zustand der Haut, die Körperstelle, die Größe der Ausdehnung, der Wirkstoff, Wechselwirkung von Wirkstoffen, Häufigkeit der Applikation, Art des Vehikels, Expositionsdauer).

105

Die zitierte Arbeit von Higuchi zeigt gerade nicht die Bedeutungslosigkeit der Konzentration, sondern dass die Verdoppelung der Konzentration regelmäßig zu einer Zunahme der Wirkstoffaufnahme um ein Drittel führt. In der Arbeit von Zesch wird gezeigt, dass die Wirkstoffaufnahme noch stärker steigt, wenn die Haut beschädigt ist. Daraus kann aber nicht abgeleitet werden, dass die Konzentration keine Auswirkung hat. Sie kann nur von anderen Faktoren überlagert werden.

106

Die Argumentation der Sachverständigen ist jedoch insbesondere deshalb lückenhaft, weil sie andere Einflussfaktoren für die Wirksamkeit von lokal anwendbaren Arzneimitteln am Ohr zwar benennt, jedoch keine Aussage dazu enthält, wie sich diese Faktoren insgesamt konkret auf die Wirkungen eines Lidocain/Glycerol-Präparates in unterschiedlichen Stärken bei entzündlichen Erkrankungen des Mittelohres oder des Gehörgangs auswirken. Diese Frage kann voraussichtlich wegen der zahlreichen Bedingungen, die die Wirksamkeit beeinflussen, auch nicht theoretisch beantwortet werden, sondern bedarf entsprechender vergleichender Untersuchungen. Demnach ist die therapeutische Gleichwertigkeit des beantragten Arzneimittels mit dem in der Studie von Maier/Lenz 1982 geprüften Arzneimittel einer geringeren Stärke nicht hinreichend begründet.

107

Ungeachtet dessen kann die Studie aber auch nicht als Wirksamkeitsbeleg für die geprüfte 0,5 %ige Zubereitung von Lidocain-Ohrentropfen anerkannt werden. Das BfArM hat nachvollziehbar dargelegt, dass die Patientenzahl pro Gruppe (19) zu klein ist und daher kein repräsentatives Ergebnis möglich ist. Ein erheblicher Mangel der Studie besteht auch in dem Fehlen einer Placebogruppe. Der durchgeführte Vergleich zwischen einem Monopräparat mit 5 mg Lidocain in 995 mg Glycerol gegen ein Kombinationspräparat mit 5 mg Lidocain + 50 mg Phenazon als Referenz bei 38 Kindern ist nicht geeignet, Placeboeffekte und Effekte durch Spontanheilung in beiden Gruppen auszuschließen.

108

Schließlich hat das BfArM zu Recht beanstandet, dass die Wahl der Referenzgruppe, also des aktiven Komparators, nicht hinreichend begründet ist. Der Einsatz eines anderen wirksamen Arzneimittels als Kontrolle setzt voraus, dass die Wirksamkeit dieses Arzneimittels in der beantragten Indikation therapeutisch anerkannt ist. Das eingesetzte Kombinationspräparat ist jedoch in Deutschland nicht zugelassen. Die Klägerin hat auch nicht dargelegt, dass dieses Arzneimittel eine Zulassung nach der Richtlinie 2001/83 in einem anderen EU-Mitgliedsstaat in der beantragten Indikation erhalten hat. In der im Schriftsatz vom 10.11.2011 vorgelegten Tabelle 1 der in der EU zugelassenen Ohrentropfen mit dem Wirkstoff Lidocain ist ein vergleichbares Medikament nicht aufgeführt.

109

Auch die Studie von Bolt, 2008, in der die Schmerzreaktion bei 63 Kindern mit Mittelohrentzündung in zwei Vergleichsgruppen nach 10, 20 und 30 Minuten nach Verabreichung von Ohrentropfen bzw. einer physiologischen Kochsalzlösung gemessen wurde, ist als Wirksamkeitsbeleg für das beantragte Arzneimittel nicht geeignet. Die Klägerin hat nicht dargelegt, dass das untersuchte Arzneimittel, eine 2 %ige Lidocain-Lösung in Wasser, mit dem beantragten Arzneimittel vergleichbar ist. Denn dieses unterscheidet sich sowohl in der Menge des Wirkstoffs, die im getesteten Arzneimittel doppelt so hoch ist, als auch im Trägerstoff (Wasser statt Glycerol). Bei lokal anwendbaren Arzneimitteln ist eine Vergleichbarkeit bei unterschiedlichen Trägerstoffen jedoch nicht möglich, weil sich diese sich auf die Freisetzung, Aufnahme und Verteilung des Wirkstoffs und damit auf die Wirksamkeit auswirken,

110

vgl. „Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied locally acting products containing known constituents“ CPMP/EWP/239/95 final vom November 1995, Introduction und summary table, Ziff. II d.

111

Der Einwand der Klägerin, dass die Wirksamkeit bei einer glycerinhaltigen Lösung noch besser gewesen wäre, ist eine Behauptung, die nicht belegt und damit nicht nachvollziehbar ist.

112

Unabhängig davon kann durch die Studie auch die Wirksamkeit des eingesetzten Prüfpräparats nicht begründet werden. Das BfArM hat zu Recht bemängelt, dass sowohl vor der Medikamentengabe, als auch in der Zeit zwischen 10 und 30 Minuten nach der Verabreichung der Tropfen die zusätzliche Gabe oraler Schmerzmittel zulässig war. Demnach kann nicht ausgeschlossen werden, dass die erzielten Ergebnisse auf dem Einfluss anderer Medikamente beruhte. Schließlich sind die Ergebnisse nicht vollständig konsistent. Es wird nicht diskutiert, warum eine signifikante Überlegenheit des Prüfpräparats über die Placebogruppe hinsichtlich des ersten Zielkriteriums einer 50 %igen Schmerzlinderung zwar nach 10 und 30 Minuten, nicht aber nach 20 Minuten erreicht werden konnte.

113

Schließlich kann auch die Studie von Mösges, 2005, veröffentlicht 2010, in der 105 Patienten in drei Gruppen mit Entzündungen des Außenohres untersucht wurden, nicht als Beleg für die Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels herangezogen werden. Zum einen ist die Studie, die erst im Widerspruchsverfahren vorgelegt wurde, nach § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG präkludiert. Zum anderen fehlt es wegen der abweichenden Stärke an der Vergleichbarkeit der getesteten Arzneimittel (Lidocain 0,5 % in Glycerol, Lidocain 2 % in Glycerol, Referenz: Glycerol) mit dem beantragten Arzneimittel, die von der Klägerin auch nicht dargelegt wurde.

114

Unabhängig davon kann aus dieser Studie auch die Wirksamkeit der getesteten Ohrentropfen bei der von der Klägerin beantragten Teilindikation Mittelohrentzündung nicht abgeleitet werden, weil in die Studie ausschließlich Patienten mit einer Entzündung des Außenohres einbezogen wurden. Aber auch die Ergebnisse bei der Entzündung des Außenohres können als Wirksamkeitsbeleg für die getesteten lidocainhaltigen Ohrentropfen nicht verwertet werden, weil die festgestellte Überlegenheit der wirkstoffhaltigen Ohrentropfen über die Kontrollgruppe nicht signifikant war und die Autoren der Studie deshalb selbst eine weitere konfirmatorische Studie mit einer größeren Patientenzahl gefordert haben.

115

Insgesamt kann daher festgehalten werden, dass durch die vorgelegten Studien von Maier/Lenz, 1982, Bolt 2008 und die präkludierte Studie von Mösges, 2005, aufgrund der genannten methodischen Mängel oder/und unzureichenden Ergebnisse eine Wirksamkeit der dort getesteten lidocainhaltigen Ohrentropfen mit abweichender Stärke von 0,5 % oder 2 % nicht begründet werden konnte. Auf die Frage, ob die Vergleichbarkeit des beantragten Arzneimittels mit einer Stärke von 1 % daraus abgeleitet werden kann, dass diese Stärke in einer Spanne von 0,5 % bis 2 % des Wirkstoffs liegt, deren Wirksamkeit nachgewiesen ist, kommt es daher nicht an. Denn die Voraussetzung dieser Annahme, nämlich eine wissenschaftlich anerkannte Wirksamkeit in diesem Konzentrationsbereich, ist – wie ausgeführt – nicht gegeben.

116

Dem lässt sich nicht entgegenhalten, die Planung und Durchführung der vorgelegten Studien habe auf den im Zeitpunkt ihrer Durchführung geltenden Regeln beruht. Wie ausgeführt, ist das vorgelegte Erkenntnismaterial nach den im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung geltenden wissenschaftlichen Maßstäben zu beurteilen. Das Risiko, dass ältere Erkenntnisgrundlagen wegen der Herausbildung strengerer Maßstäbe nicht mehr herangezogen werden können, ist von dem pharmazeutischen Unternehmer zu tragen, der für die Darlegung der Wirksamkeit verantwortlich ist,

117

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

118

Da die einzelnen Studien – wie ausgeführt – für eine Wirksamkeitsbegründung nicht geeignet sind, können sie auch in ihrer Gesamtheit keine ausreichende Grundlage für den wissenschaftlichen Beleg der Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet bilden.

119

Die Wirksamkeit lidocainhaltiger Ohrentropfen in einem Konzentrationsbereich von 0,5 % bis 2 % kann auch nicht aus der Zulassung derartiger Arzneimittel in anderen EU-Mitgliedstaaten abgeleitet werden. Die Begründung der Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels obliegt der Klägerin als Antragstellerin, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG. Diese Begründung kann nur durch die Vorlage von eigenen präparatespezifischen klinischen Studien, § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG oder/und publizierten früheren klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln, § 22 Abs. 3 AMG oder durch die Bezugnahme auf Erkenntnismaterial von anderen Antragstellern erfolgen, das der nationalen Zulassungsbehörde oder der Behörde eines anderen EU-Mitgliedsstaates bereits vorliegt, §§ 24 a und 24 b AMG. Hier hat die Klägerin nach dem Inhalt ihres Antrages und dem Vortrag in der mündlichen Verhandlung den Weg des § 22 Abs. 3 AMG gewählt, und neben einer eigenen Studie (Vogt/Rahlfs 1998, 2004) bibliographisches Erkenntnismaterial vorgelegt.

120

Es kann dahinstehen, ob es rechtlich möglich wäre, einen Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG durch die Bezugnahme auf das Erkenntnismaterial von Vorantragstellern nach §§ 24 a und 24 b AMG zu ergänzen. Ein derartiger gemischter Antrag ist in §§ 22 ff. AMG und in der Richtlinie 2001/83/EG sowie den hierzu ergangenen Leitlinien nicht vorgesehen. Problematisch ist zudem, ob ein Antragsteller sich auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist auf die Zulassungsunterlagen bisher nicht genannter Arzneimittel berufen könnte.

121

Jedenfalls ist eine Bezugnahme – als Ausnahme von der grundsätzlichen Vorlagepflicht des Antragstellers – nur in den Fällen möglich, in denen das Arzneimittelgesetz auf der Grundlage der Arzneimittelrichtlinie eine Verwendung von Unterlagen eines Vorantragstellers unter Berücksichtigung der Rechte des Vorantragstellers ausdrücklich ermöglicht. Das bedeutet, dass der Antragsteller bei einer Bezugnahme entweder die Zustimmung des Vorantragstellers vorlegen, § 24 a AMG, oder einen Antrag auf Zulassung eines Generikums nach § 24 b AMG stellen und die dort genannten Voraussetzungen erfüllen muss. Das hat die Klägerin jedoch nicht getan. Insbesondere hat sie nicht dargelegt, dass die von ihr genannten, in anderen EU-Staaten zugelassenen Arzneimittel die Voraussetzungen als Referenzarzneimittel für die Zulassung eines Generikums erfüllen, also hinsichtlich Zusammensetzung, Darreichungsform, Indikation und Verabreichungsweg vergleichbar sind (§ 24 b Abs. 2 Satz 1 und 6 AMG), und die Unterlagenschutzfristen seit der Zulassung abgelaufen sind. Diese Voraussetzungen ergeben sich weder aus der vorgelegten Dokumentation noch aus den im Klageverfahren eingereichten Tabellen über in der EU zugelassene Arzneimittel.

122

Sind die Voraussetzungen aber nicht erfüllt, kann die Klägerin sich nicht auf den Umstand berufen, dass ähnliche Arzneimittel in der EU zugelassen sind und daher die Wirksamkeit aufgrund der harmonisierten Vorschriften über die Arzneimittelzulassung bereits belegt sei. Denn die Bundesoberbehörde kann in diesen Fällen die Unterlagen der Vorantragsteller in anderen EU-Staaten nicht verwerten und damit auch nicht für die Prüfung der Wirksamkeit heranziehen, § 24 d AMG. Vielmehr muss sie allein auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen nach § 22 Abs. 3 AMG über die Wirksamkeit entscheiden.

123

Nur ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die Voraussetzungen für die Bezugnahme auf ein Generikum offensichtlich nicht vorliegen. In der EU zugelassene Ohrentropfen mit zusätzlichen Wirkstoffen oder anderen Trägerstoffen sind keine vergleichbaren Arzneimittel (vgl. § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG und Note for Guidance CPMP/EWP/239/95 final, Introduction und summary table, Ziff. II d). Bei den von der Klägerin angeführten Monopräparaten Otalgan Oordruppels (Lidocain, 6,3 mg/ml, zugelassen in den Niederlanden) und Otipax (Lidocain, 1 %, zugelassen in Belgien) sowie Otipax L (Lidocain, 1 %, zugelassen in der Slowakei und Tschechien) kommt eine Bezugnahme offensichtlich schon wegen abweichender Indikationen nicht in Betracht.

124

Zu den Anwendungsgebieten von Otalgan Oordruppels heißt es in der vorgelegten Gebrauchsinformation: „Es kann bei Ohrenschmerzen eingesetzt werden. ...Meist heilt eine Mittelohrentzündung nach einigen Tagen von selbst. In der Zwischenzeit empfiehlt der Arzt häufig Paracetamol zur Linderung von Schmerzen und Fieber sowie Nasentropfen mit Xylometazolin zur Bekämpfung der Schwellung in der eustachischen Röhre. Ist die Anwendung dieser Mittel nicht möglich, kann das Trommelfell mit Lidocain-Tropfen betäubt werden. Die Wirkung ist jedoch mäßig.“ (Beiakte 7, Anlage 22).

125

Otipax ist in Belgien mit den Anwendungsgebieten „Unterstützend zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuter Otitis media (ohne Perforation), bei Otitis externa und viraler Myringitis.“ zugelassen (Beiakte 7, Anlage 41). Otipax L hat in der Slowakei eine Zulassung für die Anwendungsgebiete „zur topischen Behandlung von Schmerzen des Mittelohrs ohne Trommelfelldefekt in einem frühen Stadium.“ (Beiakte 7, Anlage 9).

126

Demnach weisen die drei genannten Arzneimittel gegenüber dem vorliegend beantragten Anwendungsgebiet „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres, sofern das Trommelfell unverletzt ist.“ abgeschwächte Indikationen auf, die eine Bezugnahme ausschließen bzw. die Vorlage weiteren eigenen Erkenntnismaterials erfordern würden, § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG.

127

Schließlich kann die Klägerin die erforderliche Wirksamkeitsbegründung auch nicht mit dem Hinweis auf Zubereitungsvorschriften für Rezepturarzneimittel erbringen. Zwar enthalten die vorgelegten Rezepturformularien der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände 2008 und das Niederländische Rezepturformularium 2009 mit Stand von 1997 Zubereitungsanweisungen für lidocainhaltige Zubereitungen zur die Anwendung bei Ohrenschmerzen. Diese Anweisungen entsprechen zum einen nicht der Zusammensetzung des beantragten Arzneimittels. Zum anderen ist unklar, auf welchen Erkenntnisquellen diese Zubereitungsvorschriften beruhen. Jedenfalls sind sie nicht das Ergebnis der Wirksamkeitsprüfung, die für Fertigarzneimittel in den §§ 21 ff. AMG vorgeschrieben ist. Möglicherweise handelt es sich um anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, das jedoch nicht das Gewicht einer klinischen Wirksamkeitsstudie besitzt.

128

Die von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnisgrundlagen genügen daher nicht zur Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in den beantragten Anwendungsgebieten.

129

Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen.

130

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

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