Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 7 K 5716/12

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 23.03.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.09.2012 verpflichtet, den Antrag der Klägerin auf Zulassung des Fertigarzneimittels E. -U. Gel (Eingangs-Nr. 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu bescheiden.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.

Das Urteil ist wegen der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand

Die Klägerin stellte am 19.03.2010 einen Antrag auf Neuzulassung des Fertigarzneimittels E. -U. Gel zur lokalen Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen bei rheumatischen Erkrankungen der Weichteile, degenerativen Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule sowie bei Sport- und Unfallverletzungen. Der alleinige Wirkstoff des Arzneimittels ist Diclofenac-Natrium in einer Menge von 1 % der Gelzubereitung. Ferner enthält das Arzneimittel neben anderen Hilfsstoffen als gel-bildende Bestandteile 1,10 % Carbomer 974P und 0,75 % Diethylamin.

Zum Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nahm die Klägerin zunächst auf die Zulassungsunterlagen für das in Deutschland zugelassene Arzneimittel „Voltaren Emulgel“ nach § 24 b AMG bzw. Art. 10 Abs. 1 RL 2001/83/EG Bezug („generischer Antrag“). Das Referenzarzneimittel „Voltaren Emulgel“ enthält als Wirkstoff Diclofenac- Diethylamin in einer Menge von 1,16 % der Gelzubereitung. Als gelbildende Bestandteile werden in dieser Zubereitung 1,20 % Carbomer 974P und 0,90 % Diethylamin sowie als weiterer Hilfsstoff 0,10 % Parfum creme 45 verwendet. Hinsichtlich der übrigen Hilfsstoffe sind Antrags- und Bezugsarzneimittel qualitativ und quantitativ identisch.

Nach einem Hinweis des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM -, dass für lokal anzuwendende Arzneimittel nur ein sogenannter „Hybrid-Antrag“ nach Art. 10 Abs. 3 RL 2001/83/EG möglich sei, legte die Klägerin mit Schreiben vom 27.03.2010 einen entsprechend geänderten Antrag vor. Zur Begründung der Gleichwertigkeit der verschiedenen Wirkstoffsalze (Diclofenac-Diethylamin und Diclofenac-Natrium) bezog sich die Klägerin - wie im Ausgangsantrag - auf den seit über 10 Jahren bestehenden well-established-use beider Diclofenac-Salze in der EU sowie einige neuere Publikationen zur Wirksamkeit von Diclofenac-Natrium im beantragten Anwendungsgebiet aus den USA. Im Übrigen begründete sie ihre Auffassung, dass die beiden Arzneimittel hinsichtlich der Hilfsstoffe und des Herstellungsverfahrens nur geringfügige Unterschiede aufwiesen, sodass die Vorlage weiterer vorklinischer oder klinischer Studien zur Begründung der Äquivalenz nicht erforderlich sei.

Mit Mängelschreiben vom 18.08.2011, zugestellt am 22.08.2011, übersandte das BfArM eine klinische Stellungnahme vom 12.07.2010 und eine Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität vom 08.08.2011 und setzte zur Beseitigung der dort genannten Beanstandungen eine Frist von 6 Monaten. In der klinischen Stellungnahme führte das BfArM aus, dass die beiden Arzneimittel hinsichtlich des Herstellungsverfahrens und der eingesetzten Hilfsstoffe nicht vollständig identisch seien und der Einfluss dieser Unterschiede auf Penetration und klinische Wirksamkeit bei einem topischen Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden könne. Daher sei die beabsichtigte Bezugnahme auf das Referenzarzneimittel nicht möglich.

Eine Zulassung auf der Grundlage eines well-established-use sei nicht möglich, weil für die Wirksamkeit auch die Hilfsstoffe von entscheidender Bedeutung seien. Es sei daher zum Nachweis der Wirksamkeit bzw. der therapeutischen Äquivalenz eine dreiarmige klinische Studie mit aktivem Komparator und Placebokontrolle vorzulegen.

In der Stellungnahme zur Qualität wurde beanstandet, dass beantragtes und Bezugsarzneimittel im Hinblick auf den Wirkstoff und auf weitere Bestandteile qualitativ und quantitativ nicht identisch seien, sondern erhebliche Unterschiede aufwiesen. Das beantragte Arzneimittel enthalte im Vergleich zum Referenzarzneimittel Diclofenac-Natrium als zusätzlichen arzneilich wirksamen Bestandteil sowie den Duftstoff Parfüm Creme 45. Im Referenzarzneimittel liege der Wirkstoff zu 100 % als Diclofenac-Diethylamin vor, im beantragten Arzneimittel aber nur zu 76,5 % als Diclofenac-Diethylamin und zu 23,5 % als Diclofenac-Natrium. Damit liege der Diethylamingehalt in „E. U. Gel“ bei nur 66,4 % des Diethylamingehaltes von „Voltaren Emulgel“. Quantitative Unterschiede bestünden außerdem bezüglich des Carbomers 974P und des Natriumgehaltes. Daher könne ein signifikanter Einfluss der unterschiedlichen Wirkstoffzusammensetzung und der abweichenden pharmazeutischen Formulierung auf die physikochemischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Arzneimittels nicht ausgeschlossen werden.

In der Stellungnahme der Klägerin zum Mängelschreiben vom 15.02.2012, eingegangen beim BfArM am 21.02.2012, wurde erklärt, das beantragte Arzneimittel weise keine gravierenden qualitativen Unterschiede zum Referenzarzneimittel auf. Auch das Referenzmittel enthalte – nicht deklariertes – Natrium in kleiner Menge. Der Duftstoff „Parfüm Creme 45“ habe wegen seiner geringen Menge keinen Einfluss auf das Penetrationsverhalten des Wirkstoffs (Nokhodchi A. et al. 2007). Die Unterschiede der Wirkstoffsalze seien unerheblich. Denn es sei anzunehmen, dass die das Salz bildenden Moleküle im Gel vollständig dissoziiert, als in freier Form vorlägen. Da das Diclofenac-Carboxylatanion das wirksame Molekül sei, das in beiden Arzneimitteln in derselben Menge (0,9277 g pro 100 g Gel) vorliege, komme es auf die unterschiedlichen Kationen (Natrium bzw. Diethylamin) nicht an. Demnach sei das Diclofenac-Natrium kein zusätzlicher Wirkstoff.

Es bestünden zwar quantitative Unterschiede wegen der Verwendung unterschiedlicher Wirkstoffsalze mit unterschiedlichen Molekulargewichten. Jedoch seien diese Unterschiede therapeutisch unerheblich. Der Originator weise in der Fachinformation auf die therapeutische Gleichwertigkeit der Salze hin, in dem er den Wirkstoffgehalt des Voltaren Emulgels angebe mit „1,16 % Diclofenac-Diethylamin entsprechend 1 % Diclofenac-Natrium“. Diclofenac-Natrium-Gele seien in den USA und inDeutschland mit denselben Indikationen zugelassen wie Diclofenac-Diethylamin-Gele. Klinische Studien mit Natrium-haltigen Gelen belegten Wirksamkeit und Verträglichkeit (Altmann et al. 2009, Barthel et al. 2009, Barthel et al. 2010).

Die beiden Salze unterschieden sich auch nicht im Hinblick auf Löslichkeit, pH-Wert oder Penetrationsvermögen durch die Haut. Die in den Sachverständigengutachten bewerteten Vergleichs-Untersuchungen zu den physiko-chemischen Eigenschaften zeigten, dass beide Salze im Lösungsmittel vollständig löslich seien und den gleichen pH-Wert hätten. Ferner sei durch in-vitro-Versuche von Fang et al. 2000 das gleiche Permeationsverhalten unterschiedlicher Diclofenac-Salze dokumentiert.

Die Unterschiede bei den verwendeten Hilfsstoffen seien ebenfalls marginal und wirkten sich nicht auf die physikalischen Eigenschaften aus. Die Menge des Carbomers und des zur Neutralisierung verwendeten Diethylamins sei zwar im Vergleich zum Innovatorprodukt geringfügig reduziert worden. Dies sei aber erforderlich gewesen, um eine vergleichbare Viskosität zu gewährleisten. In Vergleichsstudien von Prof. Q. vom 04.03.2008 (Bl. 532 VV) seien ähnliche Textur und rheologische Eigenschaften der beiden Produkte (Härte, Kohäsion, Elastizität, Klebrigkeit, Gummiartigkeit und Viskosität) festgestellt worden. Im Gutachten von Prof. M. vom 06.03.2008 seien die vergleichbaren physikalischen Eigenschaften bestätigt worden (Bl. 345 VV). Prof. N. habe im Gutachten vom 21.12.2007 (Bl. 526 VV) die klinische Gleichwertigkeit bestätigt.

Da somit die Unterschiede zwischen dem beantragten und dem Referenzprodukt geringfügig seien und sich nicht auf Wirksamkeit und Verträglichkeit auswirkten, seien nach der Guideline CPMP/QWP/239/95 „The clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents“ nicht unbedingt klinische Studien notwendig. Vielmehr sei dort ausdrücklich auf die Möglichkeit hingewiesen, die Geringfügigkeit der Unterschiede durch eine angemessene Begründung darzulegen (Summary Table, S. 4). Dies sei hier erfolgt. Daher könne hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels auf die Unterlagen des Referenzarzneimittels Bezug genommen werden.

Mit Bescheid vom 23.03.2012 lehnte das BfArM den Zulassungsantrag nach § 25 Abs. 4 AMG ab, da den mitgeteilten Mängeln innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht abgeholfen worden sei. Die Zulassung sei zu versagen, weil das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Außerdem sei die angegebene therapeutische Wirksamkeit nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG.

Zur Begründung wurde ausgeführt, das beantragte Arzneimittel sei mit dem Bezugsarzneimittel „Voltaren Emulgel“ bezüglich seiner qualitativen und quantitativen Zusammensetzung nicht identisch. Die Arzneimittel unterschieden sich hinsichtlich des Herstellungsverfahrens, der unterschiedlichen Verdickungsmittel (Carbomer) und des unterschiedlichen Gehalts an Parfume cream 45 (Terpenverbindung) und damit hinsichtlich ihrer Viskosität und lokalen Eigenschaften. Die verwendeten Hilfsstoffe leisteten einen entscheidenden Beitrag zur Penetrationskinetik und damit zur Wirksamkeit/Unbedenklichkeit. Um die Texturunterschiede im Hinblick auf klinische Parameter zu prüfen, reiche eine Texturanalyse nicht aus. Die Klägerin könne daher nicht auf die Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten des Referenzarzneimittels zurückgreifen. Vielmehr sei nach der „Guideline on clinical investigations of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis, CPMP/EWP/784/97 Rev. 1” vom 23.04.2009 eine dreiarmige klinische Studie mit aktivem Komparator und Placebo-Kontrolle zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz nach § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG erforderlich. Eine derartige Studie sei nicht vorgelegt worden.

Hiergegen legte die Klägerin am 19.04.2012 Widerspruch ein und begründete diesen mit Schreiben vom 23.08.2012. Durch Widerspruchsbescheid vom 17.09.2012 wies das BfArM den Widerspruch als unbegründet zurück. In der Begründung wies das Amt darauf hin, dass es bei topischen nichtsteroidalen Antirheumatika in der Regel keine Generikaverfahren gebe. Denn es gebe zwischen dem beantragten Arzneimittel und dem Bezugsarzneimittel quantitative Unterschiede hinsichtlich der Hilfsstoffe; außerdem sei ein unterschiedliches Wirkstoffderivat für das Arzneimittel verwendet worden. Diese Unterschiede spiegelten sich in den gemessenen Eigenschaften Viskosität und pH-Wert wider. Das streitgegenständliche Arzneimittel sei dünnflüssiger und saurer als das Referenzarzneimittel. Darüber hinaus könne das unterschiedliche Herstellungsverfahren die Eigenschaften des Arzneimittels deutlich beeinflussen.

Aus der „Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents, CPMP/EWP/239/05” lasse sich im vorliegenden Fall nicht ableiten, dass es im Fall von “minor differences”, also geringfügiger Unterschiede, keiner klinischen Studie, sondern lediglich einer Begründung bedürfe. Eine Begründung sei nur ausreichend, wenn diese geringfügigen Unterschiede keine Relevanz für die Wirksamkeit und Sicherheit hätten. Dies sei vorliegend aber gerade nicht der Fall.

Am 03.10.2012 hat die Klägerin hiergegen Klage erhoben, mit der sie ihren Antrag auf Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels weiterverfolgt. Zur Begründung trägt sie vor, eine Bezugnahme auf die Daten des Referenzarzneimittels „Voltaren Emulgel“ sei möglich, weil tatsächlich nur sehr geringfügige Unterschiede zwischen den beiden Arzneimitteln bestünden, die keine signifikanten Einflüsse auf die Eigenschaften des Arzneimittels hätten. Daher seien gemäß der Guideline CPMP/QWP/239/95 keine klinischen Studien notwendig, sondern lediglich eine wissenschaftliche Begründung für die Äquivalenz, die die Klägerin im Zulassungs- und Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegt habe. Die im Widerspruchs- und Klageverfahren ergänzend vorgelegten Unterlagen seien nicht präkludiert, sondern dienten nur der Erläuterung und weiteren Begründung, dass schon die zuvor eingereichten Unterlagen ausreichend gewesen seien, um gerügte Mängel zu beseitigen.

Die Anforderungen der genannten Leitlinie für die Zulassung von topischen Arzneimitteln seien nach wie vor aktuell, wie sich aus dem Dokument „Questions and Answers der CMDh (Co-ordination group for mutual recognition and decentralised procedures) vom Oktober 2012 (CMDh/272/2012, Rev. 0) zu Frage 11 ergebe.

Das beantragte und das Bezugsarzneimittel seien trotz geringfügiger Unterschiede therapeutisch äquivalent. Zwar seien in den zu vergleichenden Arzneimitteln unterschiedliche Wirkstoffsalze von Diclofenac eingesetzt worden, nämlich einerseits 1 % Diclofenac -Natrium in E. U. und 1,16 % Diclofenac-Diethylamin in Voltaren Emulgel. Dies sei jedoch nach § 24 b Abs. 2 Satz 2 AMG unerheblich, da die verschiedenen Salze eines Wirkstoffs als ein- und derselbe Wirkstoff zu betrachten seien. Im vorliegenden Fall seien die Diclofenac-Salze als identischer Wirkstoff anzusehen, da das gemeinsame aktive Prinzip in beiden Substanzen das Diclofenac Carboxylat-Anion sei, das in beiden Arzneimitteln in derselben Menge von 0,9277 g pro 100 g Gel vorhanden sei. Damit seien die Arzneimittel hinsichtlich des Wirkstoffs qualitativ und quantitativ äquivalent.

Hinsichtlich der Hilfsstoffe bestünden keine qualitativen Unterschiede, bis auf die im Bezugsarzneimittel eingesetzte Parfumcreme (0,10 %). Diese sei ein Duftstoff, auf den im beantragten Arzneimittel wegen der allergischen Risiken verzichtet worden sei. In der geringen eingesetzten Menge habe dieser Stoff (zyklische Terpen-Verbindung) keinen Einfluss auf die Penetration des Wirkstoffs (Anlage 11 zum Widerspruch).

Quantitative Unterschiede seien nur hinsichtlich der Menge des Gel-Bildners Carbomer 974P und des für die Neutralisation des Gelbildners verwendeten Diethylamin vorhanden. Diese Stoffe seien in geringen Umfang reduziert worden, um das beantragte Arzneimittel hinsichtlich des pH-Wertes und der Viskosität an das Referenzarzneimittel optimal anzupassen. Die Vergleichbarkeit der chemisch-physikalischen Eigenschaften sei bereits durch die im Zulassungsverfahren und Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten belegt worden (vgl. die Gutachten von Prof. M. vom 06.03.2008, Bl. 345 VV und Prof. Q. vom 04.03.2008 und Prof. N. vom 21.12.2007, Anlagen 5 und 7 zum Widerspruch, Bl. 526 und 532 VV).

Die Klägerin habe die Viskosität verschiedener Diclofenac-Gele zusätzlich am 21.06.2012 untersucht. Aus den Ergebnissen sei zu entnehmen, dass lediglich ein Unterschied in der Viskosität zwischen dem streitgegenständlichen Arzneimittel und dem Bezugsarzneimittel von durchschnittlich 180 mPa.s bestehe. Ein Viskositätsunterschied in dieser Größenordnung sei nicht signifikant, wie die teilweise erheblichen Abweichungen zwischen verschiedenen zugelassenen Diclofenac-Gelen bzw. verschiedenen Chargen desselben Gels zeigten (vgl. Gutachten Prof. M. , Anlage 5 zum Widerspruch).

Die Herstellungsverfahren für Voltaren Emulgel und E. U. Gel, die denselben Gelbildner verwendeten, seien weitestgehend standardisiert. Diese erzeugten Arzneimittel mit vergleichbaren physikalischen Eigenschaften. Das werde in den bereits vorgelegten Untersuchungen und Expertenberichten bestätigt. Die vorgelegten Gutachten bezögen sich auf Arzneimittel, die mit E. U. Gel identisch seien, und könnten daher hier herangezogen werden.

Die von der Beklagten beanstandeten Unterschiede in der Zusammensetzung zwischen Diclofenac Emulgel und E. U. Gel seien nach dem Sachverständigengutachten von Prof. Q. nicht relevant. Alle untersuchten Parameter der Texturanalyse (Festigkeit, Kohäsion, Adhäsion, Klebrigkeit) sowie der Vergleich der rheologischen Eigenschaften (Fließverhalten) zeigten vergleichbare Werte, sodass eine abweichende perkutane Absorption der beiden Arzneimittel nicht zu erwarten sei. Demnach könnten die minimalen Unterschiede auch nicht zu therapeutisch relevanten Abweichungen in Wirksamkeit und Verträglichkeit führen.

Daher habe die französische Zulassungsbehörde auch mehrere generische Zulassungen für Arzneimittel, die mit dem beantragten Arzneimittel identisch seien, erteilt. Diese Zulassungen stützten sich auf die Zulassungsunterlagen von Voltaren Emulgel als Referenzarzneimittel und seien ohne konfirmatorische Studien genehmigt worden.

Die von der Beklagten angeführte Leitlinie über die Durchführung von klinischen Studien bei „Osteoarthritis“ enthalte keine Aussage für die hier maßgebliche Frage, ob auch bei geringfügigen Unterschieden von lokal wirkenden Arzneimitteln eine klinische Studie erforderlich sei. Vielmehr beantworte die Leitlinie allein die Frage, wie derartige Studien durchzuführen seien, und stelle hierfür aus Gründen der Harmonisierung einheitliche Kriterien auf. Demgegenüber sei die Leitlinie CPMP/EWP/239/95 (Summary table II e mit Verweisung auf II c), allein maßgeblich für die Beurteilung der Notwendigkeit einer klinischen Studie.

Die Beklagte habe nunmehr in ihrem Klageerwiderungs-Schriftsatz vom 14.03.2013 die Unterschiede der Arzneimittel hinsichtlich Carbomergehalt, Viskosität, pH-Wert, Aromastoffe und Herstellverfahren ebenfalls als geringfügig eingestuft, jedoch die Identität des beantragten Arzneimittels mit den in den Vergleichsuntersuchungen eingesetzten Diclofenac-Natrium-haltigen Arzneimitteln bezweifelt. Diese Identität sei jedoch ausweislich der der Beklagten vorliegenden Zulassungsdossiers sowie einer nunmehr vorgelegten Bestätigung des Herstellers belegt (Anlagen K8 und K9, Beiakte 5).

Die Beklagte sehe inzwischen hauptsächlich die Unterschiede hinsichtlich der eingesetzten Wirkstoffsalze als gravierend an. Dies sei jedoch nicht zutreffend. Topische Arzneimittel mit den Wirkstoffen Diclofenac-Diethylamin und Diclofenac-Natrium würden seit mehr 20 Jahren in denselben Anwendungsgebieten, Dosierungen und Anwendungsdauern eingesetzt, ohne dass therapeutisch relevante Unterschiede deutlich geworden wären. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Diclofenac Natrium-Gelen werde auch in neueren klinischen Studien aus den USA bestätigt.

Die Überlegungen der Beklagten zum molekularen Transportmechanismus von Diclofenac durch die Haut mittels solvatisierten Ionenpaaren seien nur theoretischer Natur. Die Aussage, dass Diclofenac in der Gelformulierung in Form von Ionenpaaren tatsächlich in einer größeren Menge vorliege und nur oder vorwiegend in dieser Form durch die Haut aufgenommen werden könne, sei wissenschaftlich nicht bewiesen und bisher auch nicht beweisbar. Insbesondere sei es kein allgemeines Prinzip, dass in wässrigen Phasen Salze stets in Form von Ionenpaaren vorlägen. Im Gegenteil kämen in wässrigen Lösungen von Salzen vorwiegend Einzelionen vor; die Konzentration der undissoziierten Säure sowie der Ionenpaare sei gering.

Auf die noch nicht endgültig geklärte Frage, wie das maßgebliche Diclofenac-Anion durch die Haut resorbiert werde, komme es aber nicht entscheidend an. Maßgeblich sei der Gesamttransport eines Wirkstoffsalzes unter Einbeziehung aller Molekülarten und aller Transportwege. Hierzu lägen in-vitro und in-vivo-Daten vor, aus denen sich ergebe, dass die Transportraten der verschiedenen Diclofenac-Salze durch Hautgewebe nicht signifikant unterschiedlich seien (Fang et al. 2000, Wang et al. 2008).

Die von der Beklagten zitierten Untersuchungen, die unterschiedliche Permeationseigenschaften der Wirkstoffsalze gezeigt hätten, seien aus methodischen Gründen nicht verwertbar (Fini et al. 1999: keine Membran eingesetzt; Fini et al. 2012: kein Diclofenac-Natrium geprüft, Minghetti et al. 2007: nur gesättigte Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen). Die vorgelegten Untersuchungen von Fang et al. 2000 und Wang et al. 2008 wiesen diese Einschränkungen nicht auf und seien daher zum Nachweis einer vergleichbaren Permeabilität beider Diclofenac-Salze geeignet. Daraus sei abzuleiten, dass sich die geringfügig abweichenden Formulierungen der beiden Arzneimittel nicht auf den Transport durch die Haut auswirkten. Die vergleichbare Permeabilität der Diclofenac-Salze werde letztlich auch dadurch bestätigt, dass sich erwiesenermaßen mit beiden Wirkstoffsalzen vergleichbare therapeutische Effekte erzielen ließen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 23.03.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.09.2012 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Zulassung für das Fertigarzneimittel E. -U. Gel (Eingangs-Nr. 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt vor, Rechtsgrundlage des Zulassungsantrages sei § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG. Da im Rahmen des generischen Antrages die Bioäquivalenz nicht durch Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen werden könne, seien die Ergebnisse geeigneter vorklinischer oder klinischer Versuche vorzulegen.

Der Nachweis der Bioäquivalenz durch klinische Studien sei auch notwendig, da zwischen den Arzneimitteln nicht nur geringfügige, sondern erhebliche Unterschiede bestünden, die die Wirksamkeit/Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen könnten. Die unterschiedlichen eingesetzten Wirkstoffsalze seien hier nicht als ein- und derselbe Wirkstoff anzusehen. Denn sie könnten sich auf die Penetrationsfähigkeit des Wirkstoffs auswirken. Entgegen der Auffassung der Klägerin liege das für die pharmakologische Wirkung maßgebliche Carboxylatanion nicht in Form eines freien Anions vor, sondern zusammen mit seinem Gegenion als solvatisiertes Ionenpaar. Erst die Bildung dieser solvatisierten Ionenpaare ermögliche bei einem pH-Wert von etwa 7,2 eine Penetration der Wirkstoffsalze durch lipophile, unpolare Membranen. Infolgedessen könnten die Art und Anzahl der Gegenionen wie Diethylammonium-Kation bzw. Natrium-Kation für die Penetration von entscheidender Bedeutung sein. Bei Voltaren Emulgel liege der Wirkstoff zu 100 % als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Diethylamin vor, bei E. -U. Gel dagegen nur zu 76,5 % als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Diethylamin und zu etwa 23,5 % als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Natrium.

Aus neueren Studien ergebe sich, dass die Permeationsfähigkeit von Diclofenac Diethylamin erheblich höher liege als die von Diclofenac Natrium. In den Untersuchungen werde die Feststellung getroffen, dass die Permeationsfähigkeit von Diclofenac-Salzen von der durch die Ionenpaarbildung erzeugten Hydrophobizität/Lipophilie abhängig sei und somit durch die Art und Struktur des Gegenions bestimmt sei (Fini et al. 2012; Minghetti et al. 2007). Demnach seien die beiden Wirkstoffsalze von Diclofenac weder identisch noch äquivalent, sodass eine Bezugnahme auf das Referenzarzneimittel ausgeschlossen sei.

Hinsichtlich der Hilfsstoffe sei festzuhalten, dass sich der Diethylamingehalt der beiden Produkte erheblich unterscheide. In Voltaren Emulgel liege dieser bei 1,13 % der Zubereitung (Kation + Hilfsstoff), in E. U. Gel bei 0,75 % der Stoffmenge (nur Hilfsstoff). Damit habe das beantragte Arzneimittel nur 66,4 % des Diethylamingehaltes des Bezugsarzneimittels, was nach der Note for Guidance on Manufacture of the finished Dosage Form zu rechtfertigen sei. Ferner bestehe ein eindeutiger Unterschied hinsichtlich des Stoffes Natrium, der im Bezugsarzneimittel gar nicht vorhanden sei.

Aus den vorgelegten vergleichenden Untersuchungen zur Viskosität sei zu entnehmen, dass die Viskosität der beiden Arzneimittel in einer vergleichbaren Größenordnung liege und daher als nahezu gleichwertig anzusehen sei. Dasselbe gelte für den pH-Wert. Allerdings habe die Klägerin die Identität des beantragten Arzneimittels mit den untersuchten Arzneimitteln E1. N1. 1 % bzw. E1. 1 % Gel ASN nicht nachgewiesen.

Es sei aber davon auszugehen, dass die Reduzierung des Carbomergehaltes im beantragten Arzneimittel um 9,2 % gerechtfertigt sei. Aufgrund der niedrigen Menge sei nicht anzunehmen, dass der im Originalprodukt enthaltene Duftstoff (Parfumcreme 0,1 %) eine Wirkung auf die Penetrationsfähigkeit habe. Mit der Anwendung eines standardisierten Herstellungsverfahrens bei hydrophilen Gelen, die denselben Gelbildner verwendeten, entstünden Gele mit vergleichbaren physikalischen Eigenschaften.

In späteren Schriftsätzen hat die Beklagte auf die ursprüngliche Argumentation zurückgegriffen und beanstandet, dass die Zusammensetzung der beiden Arzneimittel hinsichtlich des Carbomergehalts, des Diethylamingehaltes und des Natriumgehaltes nicht als geringfügig einzustufen seien. Hinzu käme die unterschiedliche Salzform des Wirkstoffes, die einen entscheidenden Einfluss auf den therapeutischen Nutzen haben könne.

Andere generische Zulassungen in Frankreich oder anderen europäischen Ländern könnten nicht als Richtschnur für das Verfahren dienen, da diese eine andere Datenbasis bzw. einen anderen Verfahrenshintergrund haben könnten.

Die Wirksamkeit könne auch über den well-established use nicht belegt werden, da ein Einfluss verschiedener Wirkstoffsalze oder verschiedener Hilfsstoffe auf den therapeutischen Nutzen nicht auszuschließen sei.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die weiteren, von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist zulässig und begründet. Die Klägerin hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsantrages für das Arzneimittel „E. -U. Gel“. Der ablehnende Bescheid des BfArM vom 23.03.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.09.2012 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Rechtsgrundlage für eine Versagung der beantragten Zulassung ist § 25 Abs. 4 AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 AMG. Danach ist die Zulassung zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel unter Angabe einer Begründung zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist – höchstens 6 Monate – zur Mängelbeseitigung zu setzen, § 25 Abs. 4 Satz 1 und 2 AMG. Wenn dem Mangel nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG. Hierbei hat die Behörde die Darlegungs- und Beweislast für das Vorliegen des Versagungsgrundes zu tragen.

Zwar hat die Beklagte mit dem Mängelschreiben vom 18.08.2011 in einer ordnungsgemäßen Weise beanstandet, dass die Klägerin die Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels unzureichend begründet hat bzw. das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft hat. Sie hat auch eine angemessene Mängelbeseitigungsfrist in Höhe der gesetzlichen Höchstfrist von 6 Monaten gesetzt (hierzu I.).

Jedoch konnte die Beklagte nicht in einer überzeugenden Weise darlegen, dass die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG tatsächlich vorliegen, insbesondere die Wirksamkeitsbegründung der Klägerin den rechtlichen Anforderungen und wissenschaftlichen Erkenntnissen nicht genügt (hierzu II.).

Die Beklagte hat in der medizinischen Stellungnahme vom 12.07.2010 und in der pharmazeutischen Stellungnahme vom 08.08.2011 in ausreichender Weise gerügt, dass die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen für eine Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht ausreichen.

Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts genügt eine Mängelmitteilung den gesetzlichen Anforderungen, wenn sie den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und - soweit Abhilfe möglich ist - einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die vom BfArM gerügten Mängel in der Sache zutreffen, ist hingegen keine Frage einer ordnungsgemäßen Beanstandung, sondern betrifft das Vorliegen der Versagungsgründe selbst,

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25/09 – juris, Rn. 17.

Die Beklagte hat beanstandet, dass die Klägerin einen Nachweis für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit weder mit der Bezugnahme auf bibliographische Unterlagen nach § 22 Abs. 3 AMG noch mit der generischen Bezugnahme auf das Arzneimittel „Voltaren Emulgel“ nach § 24 b Abs. 1 Satz 1 AMG führen könne und eine klinische Studie nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG nicht vorgelegt habe. Damit hat die Beklagte in einer erkennbaren Weise auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG Bezug genommen.

Die Beklagte hat ebenfalls eine ausreichende Begründung dafür angegeben, dass die vorgelegten Unterlagen für eine Bewertung des Arzneimittels nicht ausreichend sind. Sie hat insbesondere beanstandet, dass eine generische Zulassung nach § 24 b Abs. 1 Satz 1 und Abs. 2 Satz 2 AMG nicht in Betracht komme, weil das beantragte Arzneimittel und das Bezugsarzneimittel hinsichtlich der Hilfsstoffe, des Herstellungsverfahrens und wegen der verschiedenen Wirkstoffsalze (Diclofenac-Diethylamin bzw. Diclofenac- Natrium) nicht identisch seien, sondern wesentliche Unterschiede aufwiesen.

Zwar hat die Beklagte erstmals im Klageverfahren vorgetragen, bei der Beurteilung der therapeutischen Äquivalenz komme es nicht nur auf das in gleichen Mengen vorhandene Diclofenac-Carboxylat-Anion an, sondern ebenfalls auf das Natrium-Kation, weil dieses wegen der Bildung von solvatisierten Ionenpaaren einen erheblichen Einfluss auf die Permeation habe. Jedoch handelt es sich hierbei nicht um eine Erweiterung der Mängelrüge um neue, bisher nicht benannte Mängel. Vielmehr hat die Beklagte damit lediglich eine Vertiefung und Konkretisierung der Begründung vorgenommen, die bereits im Grundsatz in den Stellungnahmen des Mängelverfahrens enthalten war.

Denn diese Begründung bezieht sich auf den schon gerügten Mangel, dass das beantragte und das Referenzarzneimittel unterschiedliche Wirkstoffsalze verwenden, die sich auf die pharmakokinetischen Eigenschaften, d.h. auch auf die Aufnahme in den Körper durch die Haut (Permeation), auswirken können (vgl. pharmazeutische Stellungnahme vom 08.08.2011, Ziff. 4, Bl. 298 Beiakte 2). Nunmehr werden diese Auswirkungen näher erläutert, indem eine Einflussnahme der verschiedenen Diclofenac-Salze auf die Permeationsfähigkeit unter Bezugnahme auf einen bestimmten Permeationsmechanismus (Veränderung der Hydrophobizität durch die Bildung von Ionenpaaren) dargelegt wird.

Da die Beklagte schließlich auch einen Weg zur Beseitigung des Mangels aufgezeigt hat, nämlich die Vorlage einer dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Studie mit einem aktiven Komparator, liegt ein ausreichendes Mängelschreiben vor.

II.

Jedoch hat die Beklagte im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung nicht ausreichend dargelegt, dass der Zulassung des Arzneimittels die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG entgegenstehen. Sie hat nicht nachvollziehbar vorgetragen und belegt, dass die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet worden ist und damit gleichzeitig das Arzneimittel nicht nach den aktuellen Erkenntnissen der Wissenschaft ausreichend geprüft worden ist.

Unzureichend begründet ist die Wirksamkeit grundsätzlich dann, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen – oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind,

vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215 und - 3 C 46.91 - , PharmR 1994, 380.

Die Bundesoberbehörde trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes. Im Fall des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG ist die Darlegungslast der Behörde allerdings erleichtert. Die Behörde muss nicht die Unwirksamkeit des Arzneimittels beweisen. Es reicht aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen,

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 - und ausführlich: OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

Der Wirksamkeitsnachweis kann nach Wahl des Antragstellers anstelle einer präparatespezifischen klinischen Prüfung im Sinne des § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG auch mit anderen Unterlagen geführt werden. Im vorliegenden Verfahren hat die Klägerin auf Unterlagen eines Vorantragstellers nach § 24 b Abs. 1 Satz 1 AMG Bezug genommen und sich ergänzend auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG berufen. Welche Anforderungen nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse an den Inhalt dieser Unterlagen zu stellen sind, ergibt sich unter anderem aus den Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der wissenschaftlichen Ausschüsse der EMA (Europäische Arzneimittelagentur). Diese sind rechtlich als sogenannte antizipierte Sachverständigengutachten zur Auslegung und Anwendung des AMG heranzuziehen, weil sie in der Regel den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse widerspiegeln,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und Beschluss vom 30.06.2011 - 13 A 2188/10 - .

Im vorliegenden Verfahren hat die Beklagte nicht nachvollziehbar und überzeugend dargetan, dass die Voraussetzungen des § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG in Verbindung mit den anzuwendenden Leitlinien für eine Bezugnahme auf die Unterlagen für das zugelassene Arzneimittel „Voltaren Emulgel“ nicht erfüllt sind und damit kein ausreichender Wirksamkeitsbeleg vorliegt.

Die Zulassung als Generikum erfordert grundsätzlich, dass das betreffende Arzneimittel die gleiche Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweist und die Bioäquivalenz durch Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurde, § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG. Zwar hat die Klägerin hier keine Bioverfügbarkeitsstudien mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel vorgelegt. Jedoch sind diese auch ausnahmsweise entbehrlich, wenn beispielsweise die Voraussetzungen nach § 24 b Abs. 2 Satz 6 AMG vorliegen. Nach dieser Vorschrift sind in den Fällen, in denen die Bioäquivalenz nicht durch Bioäquivalenzstudien nachgewiesen werden kann oder im Fall einer Änderung des Wirkstoffs die Ergebnisse der geeigneten vorklinischen oder klinischen Versuche vorzulegen.

Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel können keine vergleichenden Bioverfügbarkeitsuntersuchungen, also Untersuchungen der Plasmakonzentration des Wirkstoffs, vorgelegt werden, weil es sich um ein lokal anzuwendendes und lokal wirkendes Arzneimittel handelt. Bei diesen Arzneimitteln findet kein oder nur ein geringer Übergang des Wirkstoffs in das (Blut)plasma statt. Die maßgebliche Leitlinie für die Untersuchung der Bioäquivalenz („Guideline on the investigation of bioequivalence“ vom 20.01.2010, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr **) verweist daher im letzten Abschnitt „Locally acting locally applied products“ auf andere, einschlägige Leitlinien, insbesondere die Leitlinie zu den klinischen Anforderungen bei lokal anwendbaren und lokal wirkenden Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen („The clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents“, CPMP/QWP/239/95).

Diese Leitlinie ist ausweislich des von der Klägerin vorgelegten Dokuments der Co-ordination-Group für die dezentralen Verfahren bei der EMA, „Questions and Answers“ vom Oktober 2012 (CMDh/272/2012,Rev. 0, Frage 11) auch in aktuellen Zulassungsverfahren anwendbar.

In der Leitlinie wird ausgeführt, dass eine Änderung der Formulierung, also beispielsweise der unwirksamen Bestandteile, die Wirkstoffpenetration und damit die Wirksamkeit bzw. Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen könne. Daher müsse auch für lokal wirksame Produkte eine therapeutische Gleichwertigkeit mit einem bereits zugelassenen Produkt gezeigt werden. Dies erfordere grundsätzlich klinische Studien. Es könnten jedoch auch andere Modelle zum Einsatz kommen, beispielsweise pharmakodynamische Untersuchungen am Menschen, lokale Verfügbarkeitsuntersuchungen oder Tieruntersuchungen und in-vitro-Studien, sofern alle Methoden gebührend validiert seien.

In der Übersichtstabelle am Ende der Leitlinie wird für generische Produkte (Ziff. II e) auf die Anforderungen entsprechend der Ziff. II c Bezug genommen. Dort heißt es: „Möglichst pharmakodynamische Untersuchungen oder lokale Verfügbarkeitsuntersuchungen; möglicherweise In-vitro-Studien oder Argumentation bei geringfügigen Unterschieden. Ansonsten klinische Studien. ...“

Zwar hat die Klägerin zum Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit keine validierten Untersuchungen mit dem streitgegenständlichen Präparat vorgelegt. Die Klägerin hat sich jedoch darauf berufen, zwischen dem beantragten und dem Bezugsarzneimittel bestünden nur geringfügige Unterschiede; daher genüge entsprechend Ziff. II c der Leitlinie eine entsprechende Argumentation und es könne auf eigene Untersuchungen verzichtet werden. Diesen Vortrag der Klägerin zur Vergleichbarkeit der Arzneimittel, der bei generischen Anträgen an die Stelle der eigenständigen Begründung der Wirksamkeit tritt, hat die Beklagte bisher nicht mit einem nachvollziehbaren und belegten Gegenvortrag erschüttert. Es ist ihr bis zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung nicht gelungen, die Fehlerhaftigkeit der Argumentation der Klägerin aufzuzeigen.

Die Beklagte kann sich zunächst nicht darauf berufen, dass zum Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit bei lokal wirkenden Arzneimitteln im Anwendungsgebiet der „Osteoarthritis“ (deutsch: „Arthrose) nach der Leitlinie „Guideline on clinical investigation of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis“ vom 20.01.2010, CPMP/EWP/784/97 Rev. 1 stets klinische Studien erforderlich seien. Die Leitlinie stellt lediglich Anforderungen an das Studiendesign für die Durchführung von klinischen Studien im Rahmen einer Entwicklung von neuen Medikamenten im Anwendungsgebiet der Arthrose auf. Dies ergibt sich eindeutig aus dem 1. Abschnitt der Leitlinie unter der Überschrift „Executive Summary“. Sie betrifft also die Frage, wie klinische Studien durchzuführen sind. Die Leitlinie enthält hingegen keine Aussage zu der Frage, ob eine klinische Studie im Rahmen eines generischen Antrags bei lokal wirksamen Arzneimitteln notwendig ist.

Dieses Thema ist Gegenstand der bereits erwähnten Leitlinie CPMP/QWP/239/95, die bei generischen Anträgen ebenfalls klinische oder andere Untersuchungen fordert, es sei denn, dass die Unterschiede nur geringfügig sind. Die Beklagte hat nicht dargelegt, dass zwischen dem beantragten Arzneimittel und dem Referenzarzneimittel wesentliche Unterschiede bestehen oder dass die Begründung der Klägerin für eine Geringfügigkeit der Unterschiede erhebliche Fehler aufweist.

Soweit die Beklagte sich auf die Unterschiede in den Hilfsstoffen und im Herstellungsverfahren beruft, ist ihr Vortrag widersprüchlich, unvollständig und nicht verfahrensangepasst. In den angefochtenen Bescheiden vom 23.03.2012 und vom 17.09.2012 beanstandet die Beklagte, dass sich die Unterschiede im Herstellungsverfahren sowie im Gehalt des Verdickungsmittels (Carbomer) und der Parfume cream 45 auf die Viskosität, den pH-Wert und die lokalen Eigenschaften auswirkten und damit auch Unterschiede in der Penetrationskinetik und der klinischen Wirksamkeit nicht auszuschließen seien. Um die Texturunterschiede im Hinblick auf klinische Parameter zu prüfen, reiche eine Texturanalyse nicht aus. Damit wiederholt die Beklagte nur ihre Argumentation aus den Mängelschreiben, ohne sich mit der Begründung der Klägerin zur Vergleichbarkeit der Formulierung des Gels im Einzelnen auseinanderzusetzen.

Im Klageerwiderungsschriftsatz vom 14.03.2013 geht die Beklagte erstmals auf die Begründung der Klägerin im Antrags- und Mängelbeseitigungsverfahren ein. Dort hatte die Klägerin unter Vorlage verschiedener Sachverständigengutachten dargelegt, dass sich die geringfügigen Unterschiede im Produktionsverfahren und hinsichtlich der Hilfsstoffe auf die physiko-chemischen Eigenschaften der Produkte nicht auswirkten. Vielmehr hätten Untersuchungen mit Arzneimitteln, die mit dem beantragten Arzneimittel identisch seien (E1. N1. 1 % und E1. 1 % Gel ASN), im Vergleich zum Referenzarzneimittel zu vergleichbaren Ergebnissen im Hinblick auf die Textur sowie den pH-Wert und die Viskosität geführt.

Im Schriftsatz vom 14.03.2013 hat die Beklagte eingeräumt, dass die unstreitigen Unterschiede in der Formulierung der Arzneimittel keinen relevanten Einfluss auf pH-Wert und Viskosität der verschiedenen Zubereitungen hätten. Sie stellt auch nicht in Frage, dass es sich bei diesen Parametern um wesentliche Faktoren für die Permeationsfähigkeit einer Zubereitung handelt. Es wird zugestanden, dass die Parfume cream, die im beantragten Arzneimittel nicht enthalten ist, wegen ihrer geringen Konzentration keine Wirkung auf das Penetrationsverhalten des Arzneimittels habe. Schließlich wird auch der Argumentation zugestimmt, dass das Herstellungsverfahren von hydrophilen Gelen, die denselben Gelbildner verwenden, weitgehend standardisiert sei, sodass im Ergebnis Produkte mit vergleichbaren physikalischen Eigenschaften entstünden.

Allerdings gelangt die Beklagte gleichwohl nicht zu der Schlussfolgerung, dass die beiden Arzneimittel hinsichtlich der Hilfsstoffe und des Herstellungsverfahrens vergleichbar seien, weil sie die Identität des beantragten Arzneimittels mit den Arzneimitteln bestreitet, die bei den durchgeführten Untersuchungen zu den physiko-chemischen Eigenschaften verwendet wurden. Dieser Einwand vermag jedoch nicht zu überzeugen, weil die Klägerin durch Bestätigungen der Hersteller (Anlagen K8 und K9, Beiakte 5) im Klageverfahren die Identität der untersuchten mit dem beantragten Arzneimittel belegt hat. Diese Unterlagen sind auch nicht präkludiert, weil sie die bereits im Antrags- und Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen lediglich ergänzen und unterstützen. Auf den Nachweis der Identität der Arzneimittel hat die Beklagte jedoch nicht reagiert.

Vielmehr kehrte die Beklagte im weiteren Verlauf des Klageverfahrens ohne nähere Erläuterung wieder zu ihrer ursprünglichen Argumentation zurück, dass die bestehenden Abweichungen bei den Hilfsstoffen und beim Herstellungsverfahren sich auf die Penetration des Wirkstoffs zum Wirkort und auf das Verweilen des Wirkstoffs am Wirkort auswirken könnten (z. B. Schriftsatz vom 02.09.2013). Diese Begründung ist jedoch nicht ausreichend, um die Argumentation der Klägerin in Frage zu stellen, weil sie im Widerspruch zu der früheren Stellungnahme steht und sich nur auf allgemeine Erkenntnisse bezieht, ohne auf die Besonderheiten des vorliegenden Falles einzugehen.

Die Beklagte hat auch nicht nachvollziehbar dargelegt, dass zwischen den verwendeten Wirkstoffsalzen – Diclofenac-Diethylamin 1,16 % einerseits und Diclofenac-Natrium

1 % andererseits– erhebliche Unterschiede bestünden, die die Vorlage eigener Untersuchungen erforderlich machen. Zwar ist offensichtlich, dass sich die Arzneimittel im Hinblick auf den Wirkstoff bei formaler Betrachtung qualitativ und quantitativ unterscheiden und damit nicht identisch im Sinne des § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG sind. Darauf kommt es jedoch nicht entscheidend an, weil § 24 b Abs. 2 Satz 2 AMG eine Ausnahme von dem Erfordernis der Wirkstoffgleichheit in § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG regelt.

In § 24 b Abs. 2 Satz 2 AMG ist bestimmt, dass die verschiedenen Salze eines Wirkstoffs als ein und derselbe Wirkstoff gelten, es sei denn, ihre Eigenschaften unterscheiden sich erheblich hinsichtlich der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit. Die Klägerin kann sich somit darauf berufen, dass das beantragte Arzneimittel hinsichtlich des Wirkstoffs mit dem Referenzarzneimittel vergleichbar ist, weil beide Präparate das gleiche Wirkprinzip enthalten und nutzen, nämlich die Diclofenacsäure bzw. das Diclofenac-Anion, das für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Dieses Anion liegt in beiden Arzneimitteln in derselben Menge vor.

Die Definition in § 24 b Abs. 2 Satz 1 AMG gilt zunächst für alle Arzneimittel und damit auch für lokal anwendbare und lokal wirksame Arzneimittel. Die Bestimmung enthält jedoch wiederum eine Gegenausnahme, die mit den Worten „es sei denn“ eingeleitet wird. Da die Beklagte sich auf diese Gegenausnahme stützt, ist sie für das Vorliegen der Voraussetzungen darlegungs- und beweispflichtig. Sie muss somit nachvollziehbar darlegen, dass sich die Eigenschaften der verwendeten Salze hinsichtlich der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit bei der Verwendung in den streitgegenständlichen Arzneimitteln „erheblich unterscheiden“. Das ist bisher für die Kammer nicht erkennbar geworden.

Zwar sind im vorliegenden Verfahren die Besonderheiten lokal wirksamer Arzneimittel zu beachten. Bei diesen Arzneimitteln ist die Wirksamkeit immer von einer Aufnahme durch die Haut abhängig, die von allen Stoffen in der Zubereitung beeinflusst werden kann, vgl. die Leitlinie CPMP/EWP/239/95. Daher kann der Beklagten insoweit gefolgt werden, dass unterschiedliche Kationen in der Wirkstoffzubereitung, nämlich einerseits das Diethylaminkation und andererseits das Natriumkation, über die Bildung von sog. Ionenpaaren einen Einfluss auf die Permeation des Wirkstoffs (Anions) durch die Haut haben „können“ und damit zu einer unterschiedlichen Wirksamkeit führen „können“. Ein derartiger Zusammenhang wird in allen vorgelegten Publikationen zu diesem Thema bejaht, auch in den von der Klägerin vorgelegten Untersuchungsberichten,

vgl. Fang, et al. 2000 (abstract); Wang, et al. 2008 (abstract); Fini et al. 1999, S. 171; Kamal et al. 2005, S. 443; Minghetti et al. 2007, S. 821; Sarveiya et al. 2004, (abstract und S. 723); Fini et al. 2012 (abstract und S. 422).

Der ursprüngliche Vortrag der Klägerin, dass das jeweilige Kation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Arzneimittels habe, kann daher nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht aufrechterhalten werden.

Jedoch hat die Klägerin ihre Begründung für die Vergleichbarkeit der beiden Diclofenac-Salze dahingehend ergänzt, dass der genaue Mechanismus der Permeation der Diclofenac-Salze durch die Haut und der Anteil von Ionenpaaren an diesem Mechanismus noch nicht eindeutig geklärt sei. Jedenfalls habe sich bei vergleichenden Permeationsversuchen in-vitro gezeigt, dass das Diclofenac-Natriumsalz hinsichtlich seiner Permeationsfähigkeit vergleichbare Eigenschaften habe wie das Diclofenac-Diethylaminsalz, sodass keine unterschiedliche Wirksamkeit anzunehmen sei.

Zum Beleg für diese Argumentation hat sich die Klägerin im Wesentlichen auf die Publikationen von Fang et al. 2000 (Anlage K10, Beiakte 5) und von Wang et al. 2008 (Anlage K11, Beiakte 5) berufen, bei denen die Permeation beider Salze durch isolierte Hautgewebe von Nagetieren untersucht wurde und vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich der Durchflussgeschwindigkeit und der Durchflussmenge festgestellt wurden. Diese Unterlagen sind auch nicht gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG präkludiert. Die Untersuchung von Fang et al. 2000 wurde bereits im Mängelbeseitigungsverfahren eingereicht. Der Bericht von Wang et al. 2008 ist zwar erst im Klageverfahren vorgelegt worden. Er bezieht sich aber nicht auf einen gerügten Mangel im engeren Sinne und ist daher auch nicht ausgeschlossen. Denn die Beklagte hat sich erstmalig im Klageverfahren auf die unterschiedlichen Permeationsmechanismen von Diclofenac-Salzen, insbesondere auf die Bildung von Ionenpaaren, berufen und hierzu Publikationen vorgelegt. In diesem Fall kann es der Klägerin nicht verwehrt sein, sich ihrerseits auf neue, ergänzende Unterlagen zu berufen, die den ursprünglichen Vortrag, dass die Salze therapeutisch gleichwertig sind, weiter stützen,

vgl. BVerwG, Beschluss vom 20.02.2014 – 3 B 40.13 – juris, Rn. 15.

Die Beklagte hat den Vortrag der Klägerin zur vergleichbaren Permeationsfähigkeit der beiden Diclofenac-Salze bisher nicht durch belastbare Argumente erschüttert und gezeigt, dass die Wirkstoffe wegen unterschiedlicher Permeation erhebliche Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit aufweisen, § 24 b Abs. 2 Satz 2 AMG.

Die Argumentation der Beklagten beruht im Wesentlichen auf der theoretischen Annahme, dass der Wirkstoff in Voltaren Emulgel zu 100 Stoffmengenprozent als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Diethylamin vorliege, bei E. U. Gel jedoch nur zu 76,5 % als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Diethylamin und zu 23,5 Stoffmengenprozent als solvatisiertes Ionenpaar Diclofenac Natrium. Daraus wird ein unterschiedliches Permeationsverhalten in Abhängigkeit vom jeweiligen Kation im Ionenpaar abgeleitet.

Der Ausgangspunkt der Beklagten, dass in beiden Arzneimitteln der Wirkstoff ausschließlich in Form von Ionenpaaren vorliegt und diese das Permeationsverhalten bestimmen, ist jedoch nicht belegt. Vielmehr ergibt sich aus der von der Beklagten vorgelegten Studie von Fini, et al. 2012, dass in Lösungen von Diclofenac-Salzen drei verschiedene Molekülarten vorkommen, nämlich freie Anione in hoher Konzentration sowie die undissoziierte Diclofenac-Säure und Ionenpaare bestehend aus Diclofenac-Anion und Diethylamin-Kation in geringer Menge. Insbesondere sei das Vorkommen von Ionenpaaren in Diclofenac-Natrium sehr begrenzt („very limited“). Darüber hinaus wird die Permeation in Diclofenac-Aminsalzen zwar überwiegend der Bildung von Ionenpaaren zugeschrieben, jedoch nicht bei Diclofenac-Natriumsalzen. Für diese sei eine Permeation des freien Diclofenac-Anions in der Literatur beschrieben, vgl. Fini et al., 2012, S. 421 und 422. Mit diesen Ausführungen lässt sich die Argumentation der Beklagten nicht vereinbaren.

Im Übrigen kommt es auf die Kenntnis der genauen Molekülzusammensetzung der Arzneimittel und den hierdurch beeinflussten Permeationsmechanismus nicht an, wenn jedenfalls im Ergebnis durch vergleichende Untersuchungen festgestellt werden kann, dass das Permeationsverhalten der beiden Salze vergleichbar ist. Hierzu hat die Klägerin, wie bereits ausgeführt, wissenschaftliche Untersuchungen vorgelegt, die eine derartige Schlussfolgerung enthalten.

Die Beklagte hat sich bisher aber weder mit den Ergebnissen noch mit der Methodik der von der Klägerin angeführten Untersuchungen von Fang et al. 2000 und Wang et al. 2008 auseinandergesetzt. Sie hat auch schriftsätzlich nicht vorgetragen, dass derartige Versuche generell nicht geeignet seien, eine Aussage zur Frage des Transports des Wirkstoffs zum Wirkort zu machen. Die Vertreter des BfArM haben sich erstmals in der mündlichen Verhandlung darauf berufen, dass Versuche mit Haut von Tieren nicht aussagekräftig seien und keine Bewertung der Geschwindigkeit der Aufnahme und der Verweildauer des Wirkstoffs zuließen. Die hierfür gegebene Begründung beruhte jedoch auf allgemeinen Überlegungen und bezog sich nicht auf die angeführten Veröffentlichungen, die offenbar vom BfArM noch nicht im Einzelnen beurteilt worden sind.

Das BfArM hat bisher auch noch nicht berücksichtigt, dass mit einem identischen Arzneimittel (E1. B. Gel 1 %) ein vergleichender in-vitro-Test mit dem Referenz-Arzneimittel Voltaren Emulgel durchgeführt worden ist, bei dem menschliche Haut verwendet wurde und bei dem keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Absorption durch das Hautgewebe auftraten. Dieser Test wird im Gutachten von Prof. Dr. Claus-Michael M. vom 06.03.2008 auf S. 6 und 7 dargestellt und bewertet. Das Gutachten wurde im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegt, Bl. 345 ff. des Verwaltungsvorgangs (BA 2), von der Beklagten aber bisher nicht bewertet.

Die Beklagte hat sich vielmehr ihrerseits auf Berichte über Permeationsversuche in-vitro berufen, aus denen sich eine deutlich bessere Permeationsfähigkeit von Diclofenac-Diethylamin gegenüber Diclofenac-Natrium ergeben soll und die somit in Widerspruch zu den von der Klägerin vorgelegten Erkenntnissen stehen. Hierzu hat sie sich im Wesentlichen auf die Publikationen von Minghetti et al. 2007 und von Fini et al. 2012 gestützt. Diese Untersuchungen sind jedoch nicht geeignet, die Begründung der Klägerin zur vergleichbaren Permeationsfähigkeit der beiden Wirkstoffsalze zu erschüttern.

In der Untersuchung von Minghetti, in der das Durchflussverhalten von Diclofenac-Diethylamin und Diclofenac Natrium mit Hilfe menschlicher Hautproben verglichen wurde, wurde eine signifikant höhere Permeationsfähigkeit des Aminsalzes in Wasser (J = 5,60) gegenüber dem Natriumsalz (J = 2,29) festgestellt. Die Beklagte hat hierzu eine nicht nachvollziehbare Berechnung angestellt, die sogar zu einem 4,45 fach höheren Wert für das Aminsalz kommt. Die Versuche von Minghetti sind aber nach dem Vortrag der Klägerin auf den vorliegenden Fall nicht übertragbar, weil die Salze in einer gesättigten Lösung vorlagen und damit in unterschiedlichen Ausgangskonzentrationen. Da die Ausgangskonzentration aber nach dem Vortrag der Klägerin ein wesentliches Element für das Permeationsverhalten ist, ist zweifelhaft, ob das Verhalten der Salze überhaupt vergleichbar ist und auf die hier vorliegende Ausgangskonzentration von 1 % Diclofenac Natrium übertragbar ist (Vortrag der Klägerin im Schriftsatz vom 17.03.2014, S. 6). Die Autoren haben selbst eingeräumt, dass die Sättigungskonzentration der Salze kritisch zu bewerten ist und Unterschiede zwischen den geprüften Salzen im Absorptionsverhalten nicht bewiesen sind (vgl. Minghetti et al. 2007, abstract). Zu diesen Einwänden hat die Beklagte bisher nicht Stellung genommen.

100

Soweit die Beklagte sich auf die Veröffentlichung von Fini et al. 2012 beruft, ist die Aussagekraft dieser Versuche für den vorliegenden Fall ebenfalls zweifelhaft. Dort wurden lediglich organische Diclofenac-Salze in gesättigter Lösung untersucht, darunter Diclofenac-Diethylamin, aber nicht Diclofenac-Natrium. Gleichwohl wurden für den Permeations-Koeffizienten D von Diclofenac Natrium Vergleichswerte aus anderen Versuchen herangezogen, die einen deutlichen Vorteil für Diclofenac-Diethylamin ergaben. Die Beklagte hat errechnet, dass die Permeationswerte für das Amin-Salz diejenigen des Natrium-Salzes um das 2,8-fache bis 4,6-fache überstiegen. Da jedoch die Werte aus unterschiedlichem Versuchsaufbau stammten, ist der unmittelbare Vergleich fraglich. Auch auf diese Fragen ist die Beklagte nicht eingegangen.

101

Für die Kammer ist letztlich nicht plausibel, dass das Diclofenac-Diethylamin eine signifikant höhere Permeationsfähigkeit und damit Wirksamkeit als Diclofenac-Natrium haben soll. Dies ist zum einen mit den von der Klägerin vorgelegten Versuchen nicht in Einklang zu bringen und zum anderen nicht mit dem Umstand, dass Diclofenac-Natrium in 1 %igen Gelzubereitungen zur lokalen Anwendung bei Schmerzen zugelassen ist (z.B. Diclofenac-ratiopharm Gel) und seine Wirksamkeit bei Hand- und Kniearthrose in klinischen Studien nachgewiesen worden ist (vgl. Altmann RD et al. 2009, Barthel HR et al. 2009 und 2010, vorgelegt in Modul 1.5.2 des Antrags).

102

Unabhängig von den Eigenschaften der unterschiedlichen Diclofenac-Salze in ihrer Funktion als Wirkstoff hat sich die Beklagte zusätzlich auch auf einen isolierten Mengenvergleich von Natrium und Diethylamin im beantragten und Bezugsarzneimittel berufen. Sie hat festgestellt, dass Natrium im Bezugsarzneimittel überhaupt nicht vorhanden sei (streitig) und dass Diethylamin im beantragten Arzneimittel nur in einer Menge von 66,4 % im Vergleich zum Bezugsarzneimittel vorhanden sei. Sie hat daraus abgeleitet, dass die Zusammensetzung des Arzneimittels eindeutig nicht als identisch zu bewerten sei (Schriftsätze vom 19.08.2014 und vom 07.10.2014).

103

Diese Schlussfolgerung ist zwar zutreffend, aber rechtlich nicht relevant. Sie steht in Widerspruch zu § 24 b Abs. 2 Satz 2 AMG, wonach die unterschiedlichen Salze eines Wirkstoffs als ein und derselbe Wirkstoff anzusehen sind. Aus dieser rechtlichen Gleichstellung verschiedener Stoffe ergibt sich, dass unterschiedliche Stoffmengen, die sich aus der Verwendung verschiedener Wirkstoffsalze ergeben – hier Natrium und Diethylamin - , nicht zu berücksichtigen sind, es sei denn, es ergeben sich daraus erhebliche Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Derartige Unterschiede hat die Beklagte zwar behauptet, aber nicht in einer überzeugenden und nachvollziehbaren Weise dargelegt. Der angefochtene Versagungsbescheid war daher rechtswidrig und aufzuheben.

104

Da die Kammer nicht feststellen kann, dass der beantragten Zulassung keine Versagungsgründe entgegenstehen, ist die Sache nicht spruchreif, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Die Beklagte war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO zu einer Neubescheidung des Zulassungsantrages zu verpflichten.

105

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO in Verbindung mit § 709 ZPO.

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