Tenor

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 15. Juni 2007 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens.

Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 45.000,- Euro festgesetzt.

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G r ü n d e :

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.

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Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).

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Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels "D.            500 mg" im Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" unzureichend begründet. Mit dem streitigen Präparat seien keine klinischen Prüfungen durchgeführt worden. Das vorgelegte anderweitige wissenschaftliche Erkenntnismaterial lasse nicht darauf schließen, dass das Arzneimittel im vorgenannten Anwendungsgebiet wirksam sei. Diesen Mangel habe die Klägerin nicht innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist beseitigt. Habe die Beklagte zu Recht das streitige Teilgebiet versagt, seien auch die angefochtenen Auflagen, die der Umsetzung der Teilversagung in der Fachinformation und in der Packungsbeilage dienten, rechtmäßig.

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Die dagegen von der Klägerin erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.

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Fehl geht zunächst die – der Sache nach erhobene – Rüge, das Verwaltungsgericht habe zu hohe Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit angelegt.

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Nach § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist.

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Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen – oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer – wesentlichen – Unterlage nachweist.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 –, BVerwGE 94, 215, und – 3 C 46.91 –, Pharma Recht 1994, 380.

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Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments – eines Placebos – ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.

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Auf die Anforderung an die Begründung, im Einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die "Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

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Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.

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Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.

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Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

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Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn sich – wie die Klägerin offenbar meint – überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

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Deshalb muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Halbsatz 2 AMG).

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Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 – 13 A 328/04 –, juris, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 – 13 A 2085/07 –, juris, vom 24. Februar 2009 – 13 A 813/08 –, A & R 2009, 94; vom 19. März 2009 – 13 A 1029/08 –, und vom 6. August 2007 – 13 A 598/07 –, jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 – Rs. C-440/93 –, Slg. 1995 I – 2851.

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Die Annahme einer ausreichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit muss auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung enthalten. Dies lässt sich bereits aus § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG ableiten, wonach aus dem klinischen Gutachten die Zweckmäßigkeit der vorgesehenen Dosierung hervorgehen muss.

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Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 20. Januar 2009 – 13 A 4306/06 –, juris.

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Gemessen hieran hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit ihres Arzneimittels in Bezug auf die hier in Rede stehende Indikation unzureichend begründet. Aus dem bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten bibliographischen Erkenntnismaterial lässt sich nicht hinreichend aussagekräftig entnehmen, dass die Zufuhr des streitigen Präparats bei der Behandlung von "Unruhe- und Erregungszuständen" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als die Nichtzufuhr. Hierzu hat das Verwaltungsgericht eingehend wie überzeugend dargetan, dass sich diese Unterlagen, sofern sie sich überhaupt zu Unruhe- und Erregungszuständen verhielten, nur auf einen Teilbereich der begehrten Indikation, nämlich die Anwendung von D1.             zur Beruhigung vor operativen Eingriffen und diagnostischen Untersuchen bezögen, während etwa psychiatrisch bedingte Unruhe- und Erregungszustände ausgeklammert würden. Ebenso ausführlich und nachvollziehbar wird in der erstinstanzlichen Entscheidung darauf abgestellt, dass sich aus dem (fristgerecht) vorgelegten Erkenntnismaterial allenfalls die gute sedative Wirkung von D1.             bei Kleinkindern bzw. Kindern bis etwa sechs Jahren ergebe, während die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels bei älteren Kindern und Erwachsenen auf der Grundlage der eingereichten (und im angefochtenen Urteil im einzelnen angegeben) Abhandlungen erheblichen Zweifeln unterliege.

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Diese inhaltliche Bewertung der bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist beigebrachten Unterlagen wird von der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren nicht substantiiert in Frage gestellt, so dass ihr Berufungszulassungsvorbingen insoweit nicht den Darlegungserfordernissen des § 124a Abs. 4 Satz 4, Abs. 5 Satz 2 VwGO genügt. Die Klägerin wendet vielmehr nur ein, zwischen sedativer und hypnotischer Wirkung bestehe kein qualitativer, sondern lediglich ein quantitativer Unterschied, so dass die Wirkung eines Arzneimittels als Beruhigungsmittel oder als Schlafmittel allein von der Dosierung abhänge. Soweit die Klägerin hiermit zum Ausdruck bringen möchte, dass die zum Anwendungsgebiet "Schlafstörungen" gewonnenen Erkenntnisse ohne Weiteres auf die Indikation "Unruhe- und Erregungszustände" übertragen werden könnten, rechtfertigt dies nicht die Zulassung der Berufung. Es mag zwar sein, dass die Grenzen bei der Behandlung von Schlafstörungen einerseits und Unruhe- und Erregungszuständen andererseits fließend sind und dass deshalb die das Anwendungsgebiet "Schlafstörungen" betreffenden Unterlagen Anhaltspunkte dafür liefern, dass das Arzneimittel auch zur Behandlung von Unruhe- und Erregungszuständen geeignet sein könnte. Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist nach den dargestellten Anforderungen indessen nicht schon dann zureichend begründet, wenn (mögliche) Heilerfolge plausibel gemacht werden. Erforderlich ist vielmehr, dass der pharmazeutische Unternehmer zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im fraglichen Anwendungsgebiet belastbares Datenmaterial vorlegt, das den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in etwa gleichgewichtig ist. Dem ist die Klägerin mit den bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist beigebrachten Unterlagen ersichtlich nicht nachgekommen.

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Soweit die Klägerin sowohl im erstinstanzlichen Verfahren als auch im Berufungszulassungsverfahren weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial eingereicht hat, kann sie daraus für sie Günstiges nicht herleiten. Zum einen kommt diesen Unterlagen (im Wesentlichen Auszüge aus verschiedenen Lexika und Fachbüchern, aus Patientenratgebern und aus zahlreichen Ausgaben der Roten Liste) nicht ansatzweise eine – den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in etwa gleichgewichtige – Aussagekraft zu, weil sie (ebenfalls) keine belastbaren Daten dafür enthalten, dass die Wirkstoffgabe in der hier in Rede stehenden Dosierung etwa auch bei älteren Kindern und Jugendlichen zu therapeutischen Erfolgen führt. Zum anderen ist die Klägerin mit diesen erstmals im gerichtlichen Verfahren unternommenen und damit verspäteten Mängelbeseitigungsversuchen auch im gerichtlichen Verfahren ausgeschlossen (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).

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Eingehend hierzu OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 – 13 A 4996/04 –, juris, m. w. N.

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Bei dieser Sachlage kann der Senat offen lassen, ob das vorgelegte Erkenntnismaterial, soweit es entgegen § 173 Satz 1 VwGO i. V. m. § 184 Satz 1 GVG nur in englischer Sprache und nicht auch in deutscher Übersetzung vorgelegt worden ist, im gerichtlichen Verfahren überhaupt berücksichtigt werden kann.

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Das Mängelbeanstandungsverfahren ist auch nicht deshalb formell rechtswidrig durchgeführt worden, weil – wie die Klägerin meint – die Mängelrügen nicht hinreichend bestimmt gewesen seien und die Klägerin deshalb nicht habe davon ausgehen können, dass die therapeutische Wirksamkeit des streitigen Präparats in Frage stehe. Dieser Vorwurf trifft erkennbar nicht zu. Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 6. Februar 2003 ausdrücklich darauf hingewiesen, dass sich die im klinischen Sachverständigengutachten erwähnten Studien nur auf Patienten mit Schlafstörungen und nicht auf die hier allein fraglichen Erregungs- oder Unruhezustände bezögen. Vor diesem Hintergrund bestand für die Beklagte kein Anlass, ihre Beanstandung, die fragliche Indikation sei nicht ausreichend begründet worden, inhaltlich näher zu konkretisieren.

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Dass mit Blick auf die vorstehenden Ausführungen die im Zulassungsbescheid angeordneten Auflagen M1, M2, M11 und M12, mit denen die Fachinformation und die Packungsbeilage der Teilversagung angepasst werden sollen, nicht zu beanstanden sind, hat das Verwaltungsgericht ebenfalls schlüssig dargetan. Hierauf bezogene Einwendungen hat die Klägerin im Zulassungsverfahren nicht erhoben.

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Die Rechtssache weist ferner keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich – wie dargelegt – ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten.

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Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, liegen nicht vor. Die Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG sind durch die vorstehend zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Die von der Klägerin zudem für grundsätzlich bedeutsam erachtete Frage der Reichweite der Präklusionsregelung in § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nicht entscheidungserheblich, denn auch die nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen enthalten – wie dargelegt – keine Wirksamkeitsbegründung, die den Anforderungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG genügt. Im Übrigen ist das vorliegende Verfahren nicht geeignet, die Anforderungen an die Qualität des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG näher zu hinterfragen.

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Schließlich kann sich die Klägerin nicht auf den Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 5 VwGO wegen eines Verstoßes gegen § 86 Abs. 1 VwGO berufen. Abgesehen davon, dass die Klägerin diesen Zulassungsgrund (substantiiert) erstmals mit Schriftsatz vom 25. Januar 2008 und damit deutlich nach Ablauf der Begründungsfrist des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO und damit verspätet geltend gemacht hat, liegt der behauptete Verfahrensverstoß nicht vor. Nach den vorstehenden Ausführungen bestand zu einer weiteren Sachverhaltsaufklärung kein Anlass.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

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Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.

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Dieser Beschluss ist unanfechtbar.