Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages vorläufig vollstreckbar.

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Tatbestand

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Die Klägerin ist Inhaberin eines Registrierungsbescheides vom 25.06.2012 für das von ihr in den Verkehr gebrachte Fertigarzneimittel „B.     Bronchialtropfen“. Das Arzneimittel wird traditionell angewendet zur Unterstützung der Schleimlösung im Bereich der Atemwege. Der Wirkstoff ist ein Destillat, das aus einer Mischung von Eukalyptusblättern, Pfefferminzblättern, Anisfrüchten, Bitterfenchelfrüchten und Salbeiblättern hergestellt wird.

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Im Registrierungsbescheid wurde auf Antrag der Klägerin eine Haltbarkeit des Fertigarzneimittels von 18 Monaten genehmigt.

4

Mit Änderungsanzeige vom 12.05.2014 zeigte die Klägerin eine Verlängerung der Haltbarkeit auf 36 Monate an. Zugleich wurde eine Änderung der Spezifikationsparameter für die Laufzeitspezifikation angezeigt. Bezüglich des Parameters „Gesamtterpene“, der für die Bestimmung des Wirkstoffgehalts festgelegt ist, wurde eine Ausweitung der Spezifikationsgrenzen von 90 % – 105 % auf 70 % – 105 % vorgenommen. Ferner wurde ein zusätzlicher Spezifikationswert, nämlich ein Gehalt  an Gesamtterpenen  von mindestens 125 mg /100 ml aufgenommen. Dieser Wert ist auch für die Gehaltsbestimmung in der Freigabespezifikation maßgeblich.

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Mit Bescheid vom 30.06.2014 teilte die Beklagte mit, dass den angezeigten Änderungen nach § 29 Abs. 2a AMG nicht zugestimmt werde. In der Begründung wurde angegeben, dass eine Gehaltsspanne von 70 %– 105 % nach der „Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional  Herbal Medicinal Products“ (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) in Verbindung mit der „Guideline on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) nicht akzeptabel sei. Danach sei bei zu großen Gehaltsabweichungen in der Stabilitätsprüfung die Laufzeit entsprechend zu kürzen, anstatt zu große Gehaltsspannen zu akzeptieren.

6

Hiergegen legte die Klägerin am 30.07.2014 Widerspruch ein, den sie mit Schreiben vom 22.08.2014 begründete. Mit Widerspruchsbescheid vom 15.10.2014 wies die Beklagte den Widerspruch zurück.

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Am 14.11.2014 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Zustimmung der Beklagten zu der o. g. Änderungsanzeige begehrt.

8

Sie ist der Auffassung, die Versagung der Zustimmung sei rechtswidrig.  Ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 3 AMG liege nicht vor. Das Arzneimittel werde nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt und weise eine angemessene Qualität auf. Insofern stehe der Beklagten auch ein Ermessensspielraum zu, den sie nicht erkannt bzw. ausgeübt habe.

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Die ursprünglich spezifizierte Gehaltsspanne von  90 %– 105 % Gesamtterpene werde nach den vorliegenden Stabilitätsdaten nach 24 Monaten und bei den rekalkulierten Werten bei 36 Monaten nur minimal unterschritten. Sie liege im ungünstigsten Fall nach 24 Monaten bei 86,5 % des Ursprungsgehaltes; nach 36 Monaten bei 88,3 % des Anfangswertes. Außerdem werde die Absenkung der Spanne auf 70 % – 105 % Gesamtterpene durch einen zusätzlichen Parameter ergänzt, nämlich den „Minimalgehalt an Gesamtterpenen von 125 mg/100 ml“. Dieser Parameter sei identisch mit der Freigabespezifikation und bestehe in dieser Form unverändert seit 1988. Er sei daher in die Tradition des Arzneimittels eingegangen und Teil der Plausibilität der Wirksamkeit. Bei Einhaltung dieses Wertes über die gesamte Laufzeit sei daher die Wirksamkeit garantiert.

10

Auch sei in den letzten 13 Jahren trotz mehr als 2,8 Mio verkaufter Einheiten kein einziger Fall einer Meldung von fehlender Wirksamkeit aufgetreten. Es sei daher nicht entscheidend, dass in den letzten 4 Jahren festgestellt worden sei, dass über die Laufzeit von 36 Monaten ein Gehaltsverlust bei den Gesamtterpenen von bis zu 30 % stattfinde. Maßgeblich sei allein, dass über die gesamte Laufzeit kein geringerer Gehalt von Gesamtterpenen vorliege, als für die Freigabe erforderlich sei. Damit sei die Wirksamkeit über die gesamte Laufzeit garantiert.

11

Die angezeigte Änderung stehe auch im Einklang mit den pharmazeutischen Regeln.  Nach dem EMA-Papier EMA/HMPC/41500/2010, Rev. 4 könnten auch Spannen jenseits von +/- 10 % mit einer ausreichenden Begründung akzeptiert werden. Dass diese Begründung auf „einige wenige Spezialfälle“ beschränkt sei, wie die Beklagte meine, gehe aus dem EMA-Dokument nicht hervor.

12

Die angezeigte Spanne widerspreche auch nicht der zitierten „Guideline on Development of Pharmaceutics“. Aus der Guideline gehe nicht hervor, dass die Haltbarkeit bei Überschreitung des Wertes von +/- 10 % zu kürzen „sei“, sondern lediglich, dass die Haltbarkeitsverkürzung gegenüber der Ausweitung der Spanne „besser“ sei. Demnach handele es sich hier lediglich um eine unverbindliche Empfehlung.

13

Es sei nicht nachvollziehbar, warum die Beklagte an der im Verlauf des Verfahrens erweiterten Spanne von 85 – 105 % festhalte. Auf einen prozentualen Abbau der Gesamtterpene könne es schon deshalb nicht ankommen, da ein Marker abbauen könne (z.B. alpha-Pinen und Anethol), während gleichzeitig alle anderen stabil blieben. Da der Gehalt an Gesamtterpenen gleich bleibe (mehr als 125 mg/100 ml) sei der Abbau einzelner Marker ohne jede Aussagekraft für die Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels.

14

Hinzu komme, dass ein prozentual niedriger Abbau von einem hohen Ausgangswert absolut betrachtet höher sein könne, als ein hoher Abbau von einem niedrigen Wert. Damit stütze sich die Beklagte auf ein Kriterium, das offensichtlich bei dieser Art von Arzneimitteln nicht aussagekräftig sei.

15

Mit einer weiteren Änderungsanzeige vom 08.08.2014 zeigte die Klägerin der Beklagten den Wegfall der Laufzeitspezifikation an und teilte mit, dass die Freigabespezifikation, nämlich ein Gehalt der Gesamtterpene von mindestens 125 mg/ 100 ml nunmehr für die gesamte Laufzeit gültig sei. Das BfArM versagte mit Bescheid vom 24.09.2014 auch die Zustimmung zu dieser Änderungsanzeige und wies den hiergegen eingelegten Widerspruch mit Widerspruchsbescheid vom 14.09.2015 zurück. Die hiergegen erhobene Klage – 7 K 5970/15 – wurde mit Urteil vom 27.11.2018 abgewiesen.

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 30.06.2014 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.10.2014 zu verpflichten, der Änderungsanzeige vom 12.05.2014 für das Arzneimittel „B.     Bronchialtropfen“ (Zul-Nr. 00000.00.00) zuzustimmen.

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Die Beklagte beantragt,

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              die Klage abzuweisen.

20

Sie verweist auf die Begründung des Widerspruchsbescheides und hält an ihrer Auffassung fest, dass die Zustimmung wegen unzureichender Qualität nach § 39 c Abs. 2 AMG zu versagen sei. Hierbei sei der aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisstand zugrunde zu legen. Dieser würde durch die Guidelines der zuständigen EU-Gremien widergespiegelt und sei daher von der Beklagten zu berücksichtigen.

21

Nach diesen Guidelines sei eine Haltbarkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels über 36 Monate nicht belegt. Das Arzneimittel sei nicht langzeitstabil. Die von der Klägerin bei der Registrierung vorgelegten Haltbarkeitsdaten zeigten, dass die Gehaltswerte der analytischen Leitsubstanzen bereits bei 24 Monaten unterhalb der Spezifikationswerte von 90 % – 105 % gelegen hätten. Seinerzeit seien daher Werte für eine Laufzeit von 36 Monaten nicht vorgelegt worden.

22

Bei Einreichung der Änderungsanzeige habe die Klägerin keine neuen Stabilitätsdaten eingereicht, sondern die alten Ergebnisse verwendet, wobei sie die analytischen Werte für eine Laufzeit von 36 Monaten rekalkuliert habe. Dabei habe sich gezeigt, dass die Stabilitätswerte auch bei dieser Laufzeit außerhalb der Spezifikation gelegen hätten. Daher habe die Klägerin nunmehr eine Ausweitung der Gehaltsspanne für Gesamtterpene auf 70 % bis 105 % beantragt, womit sie die gewünschte Laufzeit über 36 Monate erreichen könne.

23

Diese Vorgehensweise stehe jedoch nicht im Einklang mit den einschlägigen Guidelines. Diese sähen grundsätzlich eine Gehaltsspanne von +/- 5 % bezogen auf den Startwert vor. Eine Erweiterung auf +/- 10 % könne mit einer entsprechenden Begründung akzeptiert werden. Die Absenkung des Gehalts an Gesamtterpenen um 10 % auf 90 % sei der Klägerin schon bei der Registrierung zugestanden worden. Eine noch größere Spanne könne nur bewilligt werden, wenn die Substanz bekanntermaßen instabil sei, was z.B. für einige wenige Vitamine gelte. Bei dem streitbefangenen Arzneimittel sei jedoch ein Fall bekannter Instabilität des Wirkstoffs nicht gegeben.

24

Der von der Klägerin neu eingeführte Spezifikationsparameter für die Laufzeit, nämlich ein Gesamtterpengehalt von mindestens 125 mg/ 100 ml sei für die Qualität nicht relevant. Nach der „Guideline on quality of herbal medicinal products“ sei ein chargenspezifischer Startwert für die Leitsubstanzen festzulegen, der mit 100 % gleichzusetzen sei. Von diesem Startwert sei eine Abweichung von 5 %, bei entsprechender Begründung von 10 % zulässig. Auch der Entwurf für eine Revision dieser Guideline (Rev.3) sehe insofern keine Änderung vor. Der Parameter „Gesamtterpene von mindestens 125mg/100 ml“ erfülle diese Forderung nicht.

25

Die Klägerin könne auch nicht auf die Spezifikation des Vorgängerproduktes seit 1988 verweisen. Dieses sei nach § 105 i.V.m. § 109 a AMG aufgrund einer entsprechenden Listenposition zugelassen worden. Die Qualität sei in diesem Verfahren nicht geprüft worden. Seinerzeit sei eine Eidesstattliche Erklärung zur Qualität durch die sachkundige Person ausreichend gewesen.

26

Jedoch habe die Beklagte anhand der vorgelegten Einzelwerte festgestellt, dass der Gehalt insbesondere bei den Terpenen alpha-Pinen und Anethol stark abnehme. Bei diesen ätherischen Ölen sei die Stabilität oft problematisch. Die Beklagte sei daher bereit, einer Gehaltsspezifikation von 85 % – 105 % im Hinblick auf den Parameter Gesamtterpene zuzustimmen. Gleichzeitig sollten diese beiden Terpene zusätzlich spezifiziert werden, um ein klares Endkriterium des Abfalls zu definieren.

27

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte in diesem Verfahren und im Verfahren 7 K 5970/15 sowie auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge (5 Bände) sowie auf alle sonstigen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

28

                                                        E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

29

Die Klage ist als Verpflichtungsklage statthaft und auch im Übrigen zulässig. Sie ist jedoch unbegründet. Der Bescheid der Beklagten vom 30.06.2014 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.10.2014 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Zustimmung der Beklagten zu ihrer Änderungsanzeige vom 12.05.2014 für das Arzneimittel „B.     Bronchialtropfen“.

30

Rechtsgrundlage für die Versagung der Zustimmung zur Änderungsanzeige der Klägerin hinsichtlich der Dauer der Haltbarkeit und der Laufzeitspezifikation des Arzneimittels ist § 39 d Abs. 7 Satz 1 und Satz 2 AMG i.V.m. § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG i.V.m. § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG.

31

Gemäß § 37 d Abs. 7 Satz 3 i.V.m. Satz 1 AMG hat der Inhaber einer Registrierung der zuständigen Bundesoberbehörde unter Beifügung entsprechender Unterlagen unverzüglich Anzeige zu erstatten, wenn sich Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach § 39 b Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Absatz 2 ergeben. Die von der Klägerin beabsichtigten Änderungen der Dauer der Haltbarkeit und der Laufzeitspezifikation betreffen Änderungen der Registrierungsunterlagen nach § 39 b Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 i.V.m. § 22 Abs. 1 Nr. 14 und 15 AMG und waren daher anzeigepflichtig.

32

Eine Änderung im Zusammenhang mit erheblichen Änderungen der Spezifikation, die sich deutlich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken können, bedarf der Zustimmung der zuständigen Bundesoberbehörde, § 39 b Abs. 7 Satz 2 i.V.m. § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG. Diese nationalen Vorschriften sind auch nach Inkrafttreten der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der Fassung der Änderungsverordnung (EU) Nr. 712/2012, sog. „Variations-VO“, am 04.08.2013 für arzneimittelrechtliche Registrierungen noch anwendbar. Denn die Variations-VO gilt nach Art. 1 Abs. 1 und Art. 2 Nr. 1a nur für arzneimittelrechtliche Zulassungen, die nach den Art. 8 bis Art. 11 erteilt wurden, und somit nicht für Registrierungsentscheidungen nach Art. 16 a ff. der Richtlinie 2001/83/EG,

33

vgl. Kloesel/Cyran,               Arzneimittelrecht, Kommentar, 130. Akt.-Lief. 2015, § 29 Anm. 1a.

34

Die von der Klägerin angezeigte Änderung der Laufzeitspezifikation, nämlich die Änderung der Parameter, die für die Prüfung des Wirkstoffgehaltes während der Laufzeit maßgeblich sind, kann sich erheblich auf die Qualität des Arzneimittels auswirken. Denn diese Anforderungen haben Einfluss auf die Feststellung der Haltbarkeit. Somit steht auch die angezeigte Verlängerung der Haltbarkeit des Arzneimittels in unmittelbarem Zusammenhang mit der Änderung der Spezifikation und unterliegt daher ebenfalls der Zustimmung der Zulassungsbehörde.

35

Die Beklagte ist zu einer Zustimmung zu der beantragten Änderung der Registrierung verpflichtet, wenn nicht ein Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Ermessen ist der Beklagten insoweit nicht eingeräumt. Die Beklagte kann sich im vorliegenden Streitfall auf den Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG berufen. Danach ist die Zustimmung zu einer Änderung der Registrierung ebenso wie die Registrierung als solche zu versagen, wenn die pharmazeutische Qualität nicht angemessen ist. Das ist hier der Fall.

36

Eine Aufweitung der Grenzen der Laufzeitspezifikation für den Parameter Gesamtterpene auf 70% - 105 % des Ausgangswertes der jeweiligen Charge entspricht nicht den Vorgaben der maßgeblichen europäischen Leitlinien für die Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln.

37

Die Qualität eines Arzneimittels ist gemäß § 4 Abs. 15 AMG definiert  als die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Die Qualität eines Arzneimittels muss den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen, vgl. § 8 Abs. 1 Nr. 1, § 24 Abs. 1 Nr. 1, § 55 Abs. 8 AMG. Diese ergeben sich aus den Bestimmungen in Modul III des Anhangs I der Richtlinie 2001/83/EG, den Bestimmungen des Deutschen und des Europäischen Arzneibuchs, § 55 Abs. 1 und Abs. 3 AMG sowie aus den Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der Arbeitsausschüsse der europäischen Arzneimittelagentur (EMA),

38

              vgl. OVG NRW, Beschluss vom 30.06.2011 – 13 A 2188/10 – juris, Rn. 9.

39

Diese Leitlinien entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie sind aber als „antezipierte Sachverständigengutachten“ zur Auslegung  arzneimittelrechtlicher Begriffe heranzuziehen und sind daher auch geeignet, den Begriff der „anerkannten pharmazeutischen Regeln“ auszufüllen. Ihre Anwendung kann gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht oder nicht mehr dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen,

40

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 30.06.2011 – 13 A 2188/10 – juris Rn. 10 ff. mit weiteren Nachweisen.

41

Im vorliegenden Klageverfahren hat die Klägerin die Anwendung der europäischen Leitlinien zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln, insbesondere der „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products“ (EMA/CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, nicht beanstandet.

42

Der Sicherstellung der Qualität eines Arzneimittels dienen neben Kontrollen der Ausgangsstoffe, des Herstellungsverfahrens und des Fertigprodukts auch Untersuchungen zur Stabilität des Arzneimittels, § 22 Abs. 1 Nr. 14 und 15 AMG. Im Rahmen dieser Untersuchungen sind Prüfungen des Gehalts des eingesetzten Wirkstoffs über die Dauer der beantragten Haltbarkeit erforderlich. Bei Arzneimitteln, die eine pflanzliche Drogenzubereitung als Wirkstoff enthalten, bei der die für die therapeutische Wirkung verantwortlichen Bestandteile nicht bekannt sind, sind validierte Gehaltsbestimmungen von aktiven oder analytischen Leitsubstanzen (Markern) oder anderen begründeten Anforderungen notwendig,

43

vgl. “Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2), vom 31.03.2011, Ziff. 3.2.4.

44

Als Leitsubstanzen sollen für die pflanzliche Droge charakteristische Stoffe herangezogen werden. Diese werden quasi stellvertretend für den Wirkstoff gemessen. Hierbei sind bestimmte Schwankungen während der Laufzeit der Untersuchungen zulässig, ohne dass sich dies auf die Haltbarkeit und damit auf die Qualität des Arzneimittels auswirkt.

45

Die oben genannte Leitlinie zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln bestimmt in diesem Zusammenhang, dass Gehaltsschwankungen bei pflanzlichen Arzneimitteln mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen nicht mehr als +/- 5 % des angegebenen Gehaltswertes betragen sollen, wenn dies nicht anders begründet wird. Wenn das pflanzliche Arzneimittel jedoch – wie hier – eine pflanzliche Zubereitung enthält, für die wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt sind, darf die Gehaltschwankung der Leitsubstanzen über den Zeitraum der beantragten Haltbarkeitsdauer +/- 10 % des betreffenden Ausgangswertes betragen, sofern der Antragsteller dies begründet,

46

vgl. „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products“ (EMA/CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, Ziff. 8.

47

Die Klägerin hat in ihrer Laufzeitspezifikation, also in der Liste der Akzeptanzkriterien für die Stabilitätsuntersuchungen, den Parameter „Gesamtterpene“ und damit einen Durchschnittswert bestimmter in der Zubereitung enthaltener ätherischer Öle der pflanzlichen Ausgangsstoffe als analytische Leitsubstanz für die Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs festgelegt, da wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt sind. Im Registrierungsbescheid wurde eine Gehaltsspanne von 90 % bis 105 % Gesamtterpene für die Lautzeitspezifikation genehmigt.

48

Damit entspricht der untere Wert von 90 % bereits der nach der oben genannten Leitlinie zulässigen maximalen Reduzierung um 10 % des Ausgangswertes der Charge. Eine weitere Absenkung des Wertes auf 70 % des Ausgangswertes, wie sie die Klägerin mit der streitgegenständlichen Änderungsanzeige mitgeteilt hat, ist somit nicht zulässig.

49

Zwar lässt das EMA-Dokument “Questions & answers on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/HMPC/41500/2010 Rev.4) vom 12.08.2014 sowie der aktuelle Entwurf einer Neubearbeitung der Leitlinie zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln (Draft, EMA/HMPC/201116/2005 Rev. 3) vom 15.08.2018 eine Ausweitung der Gehaltsspanne im Ausnahmefall auch über den Wert von +/- 10 % zu, wenn dies angemessen begründet wird:

50

„For active or analytical markers, it is agreed, that in some cases wider limits may be necessary, but the range should not be widened in general. Wider ranges can be accepted with adequate justifications. …”

51

Eine angemessene Begründung für eine zulässige Abnahme des Wirkstoffgehaltes um 30 % hat die Klägerin nicht vorgelegt. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Klägerin gerade nicht nur eine geringfügige Unterschreitung der zulässigen Spanne von +/- 10 % begehrt, sondern das Dreifache dieses Wertes (- 30 %) und damit eine beträchtliche Wirkstoffabnahme über die Laufzeit.

52

Der Auffassung der Klägerin, dass diese beträchtliche Schwankung im Wirkstoffgehalt für die Qualität des Arzneimittels nicht relevant sei, solange der für die Freigabespezifikation maßgebliche Mindestgehalt von 125 mg Gesamtterpene/ 100 ml des Arzneimittels nicht unterschritten werde, kann nicht gefolgt werden.

53

Die o. g. Leitlinie für die Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln fordert keinen konstanten chargenunabhängigen Mindestwert, sondern eine Spanne für die Gehaltsbestimmung, also einen Bereich, in dem sich der Wirkstoffgehalt bewegen muss. Diese Spanne wird vom konkreten Anfangswert der jeweiligen Charge gemessen. Das ergibt sich nunmehr eindeutig aus dem Wortlaut des bereits zitierten Entwurfs für die Neufassung der Leitlinie (Draft, EMA/HMPC/201116/2005 Rev. 3), wenn es dort heißt:

54

„During the proposed shelf life a variation of the batch-specific content of the analytical marker of +/- 5 % from the initial value is acceptable; a widening to +/- 10 % from the initial batch-specific content could be acceptable if justified.“

55

Mit diesem Konzept, dass zu starke Wirkstoffschwankungen während der Lebensdauer eines Arzneimittels verhindern soll, lässt sich die Festlegung einer Gehaltsspanne von 35 % (70 – 105 %), ergänzt durch einen konstanten Mindestgehalt von 125 mg / 100 ml nicht vereinbaren.

56

Zwar verhindert der Mindestgehalt an Leitsubstanzen, dass die für die Wirksamkeit bzw. die plausible Wirkung des registrieren Arzneimittels erforderliche Wirkstoffmenge unterschritten wird. Hiermit wäre auch bei einer Gehaltsspanne von 35 % die Wirksamkeit über die beantragte Laufzeit von 36 Monaten gewährleistet. Jedoch verhindert die Festlegung eines Mindestgehalts nicht das Auftreten einer starken Wirkstoffabnahme bis zu einem Ausmaß von 30 % im Verhältnis zum Ausgangswert der Laufzeituntersuchungen (70 % - 105 %).

57

Die von der Klägerin im Klageverfahren vorgelegte Übersicht über den Gehalt an Gesamtterpenen bei der Freigabe des Arzneimittels bei 30 Produktionschargen aus den Jahren 2010 bis 2014 (Anlage K8, letzte Seite, Beiakte 5) zeigt eine erhebliche Bandbreite von 179 mg/ 100 ml bis zu 256 mg/ 100 ml, wobei alle Werte erheblich über dem nach der Freigabespezifikation erforderlichen Mindestwert von 125 mg/ 100 ml liegen und damit auf eine starke Überdosierung hindeuten. Der höchste Wert von 256 mg/ 100 ml liegt um 100 % über dem Mindestwert von 125 mg/100 ml Gesamtterpene. Bei einer maximalen Abnahme des Gehaltes von 30 % wird bei allen Chargen der Mindestgehalt nicht unterschritten. Zum Beispiel wäre bei einem Chargenausgangswert von 256 mg /100 ml ein Abfall auf 179,2 mg (- 30 %) zulässig, bei einem Chargenausgangswert von 179 mg/ 100 ml ein Abfall auf 125,3 mg/ 100 ml (- 30 %) zulässig. Dies zeigt, dass der Mindestgehalt an der Schwankungsbreite nichts ändert und die Klägerin eine Überdosierung bei der Freigabe einplant, um den Wirkstoffverlust von bis zu 30 % während der beantragten Lebensdauer des Arzneimittels von 36 Monaten zu kompensieren.

58

Dies ist jedoch nach der „Note for Guidance on Development Pharmaceutics“ (CPMP/QWP/155/96) vom 28.01.1998 nicht zulässig. Dort heißt es unter Ziff. 3.1

59

„The use of overages in the formulation of medicinal products is a practise which in general terms needs to be discouraged because of the risk of overdosing. ... the stability overage will result in overdosing where batches of product may reach the patient soon after release. The inclusion of any overage should be justified. Large overages (for example in excess of 10 %) should not normally be used to cover up inherently unstable formulations – it is better to reduce a shelf life rather than to risk exposing a patient to excessive doses of a drug. …”

60

Die Klägerin hat keine Begründung dafür angegeben, warum bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel ein Wirkstoffabfall von bis zu 30 % akzeptiert werden soll. Der Umstand, dass das Arzneimittel nicht stabil ist, kann einen solchen Ausnahmefall nicht begründen. Aus der oben genannten Leitlinie ergibt sich gerade, dass ein instabiles Arzneimittel nicht durch eine Ausweitung der Spezifikation eine scheinbare Stabilität erhalten soll. Die von der Beklagten genannten Ausnahmefälle liegen nicht vor,

61

vgl. hierzu auch schon VG Köln, Urteil vom 24.08.2015 – 7 K 1247/14 – juris Rn. 102.

62

Einem Arzneimittel, das nach der Freigabe 30 % seines Wirkstoffes verliert, fehlt es aber an der erforderlichen gleichbleibenden Qualität. Spezifikationen dienen gerade dem Zweck, pflanzliche Arzneimittel einer Kontrolle zu unterziehen, durch die die Qualität und Konsistenz der Produkte sichergestellt werden soll,

63

vgl. “Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, Ziff. 1.2 und 2.1.

64

Eine konsistente Qualität ist bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel mit einer Laufzeitspezifikation von 70 % bis 105 % Gesamtterpene nicht sichergestellt. Die von der Klägerin mitgeteilten Freigabewerte (Anlage K8, Beiakte 5) zeigen, dass Arzneimittel einer Charge nach der Herstellung einen hohen Gehalt von Leitsubstanzen und damit einen Wirkstoffgehalt von 256 mg/100 ml Gesamtterpene aufweisen können. Arzneimittel einer anderen Charge können bei einem niedrigen Freigabewert von 179 mg/100 ml am Ende der beantragten Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten nur noch einen Gehalt von 125 mg/100 ml aufweisen. Das ist nur noch die Hälfte dessen, was in einem anderen Arzneimittel direkt nach der Freigabe enthalten sein kann. Eine gleichbleibende Wirkung und gleichbleibende Nebenwirkungen sind bei dieser Schwankungsbreite nicht zu erwarten. Damit ist eine gleichmäßige und damit angemessene Qualität im Sinne des § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG nicht gewährleistet.

65

Der Umstand, dass bisher bei der Klägerin keine Meldungen über fehlende Wirksamkeit oder über Nebenwirkungen vorliegen, ändert nichts daran, dass das Arzneimittel die Anforderungen an die Qualität nicht erfüllt. Die Qualität eines Arzneimittels wird nicht erst dadurch in Frage gestellt, dass Mängel bei Wirksamkeit und Verträglichkeit tatsächlich auftreten. Vielmehr ist eine angemessene Qualität schon dann nicht mehr gegeben, wenn die festgelegten Qualitätsstandards (Spezifikationen) nicht erfüllt werden oder die beantragten Spezifikationen nicht ausreichen, um gleichbleibende Eigenschaften des Arzneimittels zu gewährleisten.

66

Ist somit die Änderung der Laufzeitspezifikation auf 70 % bis 105 % nicht zulässig, fehlt es an den für die Verlängerung der Haltbarkeitsdauer auf 36 Monate erforderlichen Stabilitätsdaten. Die von der Klägerin vorgelegten Stabilitätsdaten der Chargen 30341.1 und 30721.1 (vgl. Widerspruchsbescheid vom 15.10.2014) sowie der Chargen 92802.1 und 12431.1 (Anlage K8, Beiakte 5) zeigen, dass das Arzneimittel schon nach 24 Monaten in allen Fällen den derzeit gültigen Spezifikationswert von 90 % - 105 % Gesamtterpene deutlich unterschritten hat und damit eine Haltbarkeit über 18 Monate hinaus nicht belegt ist.

67

Die Beklagte hat daher den angezeigten Änderungen die Zustimmung zu Recht verweigert.

68

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

69

Rechtsmittelbelehrung

70

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

71

• 72

  1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

• 73

  2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

• 74

  3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

• 75

  4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

• 76

  5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

77

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

78

Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

79

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

80

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

81

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

82

Beschluss

83

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

84

25.000,00 €

85

festgesetzt.

86

Gründe

87

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG). Die beantragte Verlängerung der Haltbarkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels von 18 auf 36 Monate bedeutet für die Klägerin einen erheblichen Vorteil für die Vermarktung ihres Produktes. Das Gericht hält daher einen Streitwert in Höhe der Hälfte des Regelstreitwertes von 50.000,00 Euro angemessen, der für Klagen auf Erteilung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung angesetzt wird. Dieser Streitwert umfasst gleichzeitig das Interesse der Klägerin an der Änderung der Laufzeitspezifikation, da diese Voraussetzung für die Änderung der Haltbarkeit ist.

88

Rechtsmittelbelehrung

89

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

90

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

91

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

92

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

93

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.