Urteil vom Verwaltungsgericht Köln - 7 K 7270/04

Tenor

Soweit das Verfahren übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, wird es eingestellt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens betreffend die Anfechtung der Aufla- ge Q1 zu tragen. Im Übrigen trägt die Beklagte die Kosten des insoweit in der Haupt- sache erledigten Verfahrens.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Der jeweilige Vollstre- ckungsschuldner kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Voll- streckungsbetrages abwenden, wenn nicht der Vollstreckungsgläubiger zuvor Si- cherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:

Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel in der Darreichungsform orale Spüllösung mit den wirksamen Bestandteilen Hexetidin 100 mg und Benzalkoniumchlorid 10 mg für das Anwendungsgebiet "Entzündete oder infizierte Schleimhaut in Mund- und Rachenraum, Grippe, Erkältung, Angina, Mandelentzündung, Entzündung und Bluten des Zahnfleisches, Mundhygiene" an. Die Klägerin stellte im Dezember 1989 den sogenannten Kurzantrag, laut dem in 100 ml als arzneilich wirksame Bestandteile enthalten sind Benzalkoniumchlorid 50%ig 0,020 g und Hexetidin 0,100 g. Laut Änderungsanzeige vom 30. Juli 1993 nahm die Klägerin den Bestandteil Benzalkoniumchlorid heraus und beließ es bei dem arzneilich wirksamen Bestandteil Hexetidin. Im Langantrag vom August 1993 wurde als alleiniger arzneilich wirksamer Bestandteil Hexetidin 0,100 g angezeigt.

Die Klägerin legte am 21.12.2000 die Unterlagen entsprechend dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) forderte die Klägerin mit Mängelschreiben vom 20.01.2003 auf, die in der anliegenden formal pharmazeutischen Stellungnahme, Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität, Stellungnahme zur Toxikologie und Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie angeführten Mängel binnen 9 Monaten zu beseitigen. Nach Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist führte die Klägerin in ihrem fristgemäß eingegangenen Mängelbeseitigungsschreiben vom 21.01.2004 u. a. aus: "Als Lösungsmittel (Klasse 2) wird Hexan verwendet, dessen Gehalt im arzneilich wirksamen Bestandteil auf maximal 1000 ppm begrenzt ist. Die Prüfung auf den Lösungsmittel-Rückstand erfolgt gemäß Ph. Eur., 2.4.24. Das in dieser allgemeinen Methode beschriebene Untersuchungsverfahren kann als Grenzprüfung für die Lösungsmittel der Klasse 1 und 2 (deren Grenzwerte < 1000 ppm sind), die in Wirkstoffen, Hilfsstoffen oder Arzneimittel enthalten sind, angewendet werden und bedarf keiner Validierung. Ansonsten sind keine weiteren Lösungsmittelrückstände der Klassen 1, 2 oder 3 noch andere Lösungsmittel-Rückstände enthalten."

In dem von der Beklagten eingeholten Gutachten zur pharmazeutischen Qualität von Dr. Engelhard vom 01.04.2004 ist hinsichtlich der Kontrolle der Ausgangsstoffe festgestellt, dass die fehlende Validierung des Verfahrens zur Bestimmung des Restlösungsmittelgehalts nicht akzeptiert werden könne.

Die Beklagte erteilte mit Bescheid vom 30.08.2004 die beantragte Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) mit Auflagen u.a. zur pharmazeutischen Qualität gemäß § 105 Abs. 5 a AMG). Der Bescheid wurde der Klägerin am 13.09.2004 zugestellt.

Die Klägerin hat am 11.10.2004 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die Auflagen zur pharmazeutischen Qualität - Q.1 bis Q.5 - des Nachzulassungsbescheides wendet und des weiteren beantragt, die Angaben zur Zusammensetzung des Arzneimittels zu korrigieren bzw. zu ergänzen. Die Beklagte hat dem Antrag der Klägerin insoweit entsprochen und mit Schriftsatz vom 3.05.2005 die Angabe Propylenglycol 0,01 g geändert in Propylenglycol 10,00 g, die Angabe Nelkenöl 10,00 g geändert in Nelkenöl 0,01 g und die Angabe Citronensäure 0,062 g um den Zusatz "wasserfrei" ergänzt sowie mit Schriftsatz vom 08.02.2006 die Angabe Ponceau 4R (E 124) 0,008 g um die Angabe "80-proz" ergänzt. Sie hat gleichzeitig die Auflage Q.2 aufgehoben. Daraufhin haben die Beteiligten übereinstimmend das Verfahren insoweit in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Die Beklagte hat mit Schriftsatz vom 06.11.2006 die Auflage Q.3 mit der Begründung aufgehoben, aufgrund der nunmehr vorgelegten Unterlagen sei belegt, dass lediglich die Gesamtmenge an Abbauprodukten in der Freigabespezifikation und in der Laufzeitspezifikation angegeben werden könne.

Die Beklagte hat des Weiteren mit Schriftsatz vom 09.03.2007 die Auflage Q.4 aufgehoben und die Auflage Q.5 dahingehend abgeändert, dass der Satz "Dabei ist die Prüfung auf Verunreinigungen gemäß der in der Auflage Q.3 vorgegebenen Spezifikation durchzuführen." gestrichen wurde. Die Beteiligten haben das Verfahren hinsichtlich der aufgehobenen Auflagen Q.3-5 in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Die Klägerin trägt zur Begründung der Anfechtung der Auflage Q.1, "Die zur Bestimmung des Restlösungsmittelgehalts an Hexan im Wirkstoff Hexetidin eingesetzte GC-Methode ist in Anlehnung an die "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology (CPMP/ICH/281/95)" zu validieren" vor: Der Gehalt des Lösungsmittels Hexan (Klasse 2) im arzneilich wirksamen Bestandteil sei auf maximal 1000 ppm begrenzt. Die Prüfung auf den Lösungsmittelrückstand erfolge gemäß Ph. Eur. 2.4.24. Das in dieser allgemeinen Methode beschriebene Untersuchungsverfahren könne gemäß den Ausführungen des Arzneibuchs als Grenzprüfung für Lösungsmittel der Klasse 1 und 2 (deren Grenzwerte < 1000 ppm seien) die in Wirkstoffen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln enthalten seien, angewendet werden. Eine Grenzprüfung auf Einhaltung des spezifizierten Grenzwertes von 1000 ppm sei vollkommen ausreichend. Da die allgemeine Methode gem. Ph. Eur. 2.4.24 für Grenzprüfungen ohne Validierung angewendet werden könne und hier eine quantitative Bestimmung von Lösungsmitteln der Klasse 2 nicht erforderlich sei, da der spezifizierte Grenzwert nicht größer als 1000 ppm (0,1 Prozent) sei, bedürfe das Verfahren keiner stoffspezifischen Validierung.

Eine Validierung des Untersuchungsverfahrens sei gemäß dem Arzneibuch nur erforderlich, sofern es zur quantitativen Bestimmung von Lösungsmittel-Rückständen in der Substanz Hexetidin herangezogen werde. Da es sich jedoch in diesem Fall nicht um eine Methode für die Quantifizierung des Restlösungsmittelgehalts sondern eine Grenzprüfung im Wirkstoff Hexetidin auf das Lösungsmittel Hexan handele, dessen Grenzwert < 1000 ppm betrage, bedürfe das in der allgemeinen Methode Ph. Eur., 2.4.24 beschriebene Untersuchungsverfahren keiner Validierung.

Bei Hexan handele es sich um ein Lösungsmittel der Klasse 2. Hexan sei im arzneilich wirksamen Bestandteil mit einer Menge von < 1000 ppm spezifiziert. Gemäß der Tabelle 5.4-4 der Ph. Eur. dürfe der Gehalt an Hexan 290 ppm im Fertigarzneimittel nicht überschreiten (sog. Möglichkeit 1). Der Grenzwert von 290 ppm im Fertigarzneimittel werde unter der Annahme berechnet, dass die täglich verabreichte Dosis 10 g betrage. Der vom Hersteller des Hexetedins angegebene Grenzwert von 1000 ppm ergebe sich unter der Annahme, dass die täglich verabreichte Dosis 2,9 g betrage. Tatsächlich betrage die täglich verabreichte Dosis (3 x 15 ml Gurgellösung) jedoch nur insgesamt 45 ml Gurgellösung, entsprechend 0,045 g Hexetidin pro Tag. Die mögliche täglich zugeführte Menge an Hexan sei damit 64mal kleiner als der in der Leitlinie empfohlene Gehalt von 2,9 mg je Tag. Daher sei gemäß dem Geltungsbereich der Leitlinie eine Prüfung des Arzneimittels auf Lösungsmittel-Rückstände nicht erforderlich.

Im Analysenzertifikat des Rohstofflieferanten des Hexetidins sei die Hexankonzentration mit 414 ppm ausgewiesen, da der Lieferant den Lösungsmittelgehalt im Rahmen der Prüfung mehrerer Rohstoffe gemäß der Ph. Eur.-Methode 2.4.24 überprüft habe. Korrekterweise hätte hier 1000 ppm angegeben werden müssen.

Letztendlich sei darauf hinzuweisen, dass der Geltungsbereich der Leitlinie CPMP/ICH/283/95 sich nicht auf bereits im Markt befindliche Arzneimittel beziehe.

Die Klägerin beantragt,

die Auflage Q 1 des Nachzulassungsbescheides der Beklagten vom 30.08.2004 für das Fertigarzneimittel "O. N Gurgellösung" aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt vor, die Validierung sei der objektive Nachweis der Eignung eines Verfahrens für die vorgesehene Anwendung, hier also die Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes an Hexan. Ohne eine entsprechende Validierung könne keine Aussage über die Eignung einer bestimmten Methode oder eines bestimmten Verfahrens gemacht werden.

Das Erfordernis der Validierung ergebe sich zum einen aus den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5.05.1995, wo im Abschnitt "Chemische, pharmazeutische und biologische Versuche mit Arzneimitteln" ausgeführt werde, dass alle Prüfverfahren dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und validierte Verfahren sein müssen. Die Ergebnisse der Validierungsprüfung seien laut Arzneimittelrichtlinien vorzulegen.

Des weiteren ergebe sich das Erfordernis der Validierung konkret aus der Monografie "Lösungsmittel- Rückstände" des Europäischen Arzneibuchs. Hiernach seien Prüfungen bezüglich der Rückstände bestimmter, im Anhang 1 der genannten Monografie aufgelisteter Lösungsmittel durchzuführen. Die Prüfungen seien vor dem Hintergrund möglicher toxischer Wirkungen der Lösungsmittel erforderlich. Zu den im Anhang 1 genannten Lösungsmitteln gehöre auch Hexan. Unter Punkt 3.4 "Analyseverfahren" werde in der Monografie ausgeführt: "Eine Validierung der Verfahren zur Bestimmung von Lösungsmittel- Rückständen sollte ...". Bei Hexan handele es sich nach der Ph. Eur. 5.4 "Lösungsmittel- Rückstände" um ein Lösungsmittel der Klasse 2. Hexan sei im arzneilich wirksamen Bestandteil mit einer Menge von 1000 ppm spezifiziert. Gemäß der Tabelle 5.4-4 der genannten Monografie dürfe der Gehalt an Hexan 290 ppm nicht überschreiten (sogenannte Möglichkeit 1, Punkt 3.3 der Ph.Eur.). Gemäß Punkt 3.5 seien Lösungsmittel der Klasse 2, deren Konzentrationen größer als die nach Möglichkeit 1 beschriebenen Grenzwerte, also 290 ppm, zu identifizieren und quantitativ zu bestimmen. Es heiße dort "Wenn Lösungsmittel der Klasse 2 oder 3 enthalten sind, deren Konzentration größer ist als die nach Möglichkeit 1 beschriebenen Grenzwerte sind oder deren Gehalt über 0,5 % liegt, müssen sie identifiziert und quantitativ bestimmt werden." Im vorliegenden Fall handele es sich um ein Lösungsmittel der Klasse 2, dessen Konzentration größer sei als der nach Möglichkeit 1 beschriebene Grenzwert. Daher sei der Gehalt des Lösungsmittels nicht nur zu identifizieren sondern auch zu quantifizieren.

Die Klägerin habe zwar eine Identifizierung vorgelegt. Es fehle indes die vollständige quantitative Bestimmung, da die Validierung dieser Bestimmung nicht vorgenommen worden sei. Ohne Validierung sei eine fachlich richtige (valide) Aussage über den Gehalt an Hexan nicht möglich. Auf die möglichen toxischen Wirkungen der Lösungsmittel sei bereits hingewiesen worden. Der klägerischen Argumentation, dass es sich vorliegend um eine Grenzprüfung nach der Arzneibuchmethode gemäß Ph. Eur. 2.4.24 handele, für die eine Validierung nicht erforderlich sei, könne nicht gefolgt werden. Es werde gerade keine Grenzwertprüfung vorgenommen. Vielmehr sei über die Berechnungsmethode gemäß Möglichkeit 2 (vgl. Monografie Punkt 3.3) darzutun, dass trotz des spezifizierten Wertes von 1000 ppm der Gehalt von 290 ppm gewährleistet werde. Die Tatsache, dass eine Prüfung gemäß Ph. Eur. 2.4.24 durchgeführt worden sei, sei unbeachtlich, da eine quantitative Erfassung entsprechend der Monografie Lösungsmittel-Rückstände stoffspezifisch vorgeschrieben sei. Die Methode gemäß 2.4.24 sei eine allgemeine, nicht stoffspezifische Bestimmungsmethode, mit der keine Aussage über den Gehalt an Hexan getroffen werden könne.

Die Ausführungen der Klägerin zur tatsächlich aufgenommenen Menge des Restlösungsmittels seien irrelevant, da es um die Erfassung von 1000 ppm Hexan im Wirkstoff nach der Berechnungsmöglichkeit 2 gehe. Die verwandte GC-Methode zur Bestimmung des Restlösungsmittel an Hexan im Wirkstoff von Hexetedin sei zu validieren. Auch in der EU-Leitlinie Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95), die in die EU Monografie 5.4 "Lösungsmittel- Rückstände" eingearbeitet worden sei, gehe es nicht um die tatsächlich aufgenommene Menge des Restlösungsmittels, sondern um die Erfassung von 1000 ppm Hexan im Wirkstoff nach der Berechnungsmöglichkeit 2. Es handele sich hier nicht um eine Grenzprüfung, sondern um die quantitative Erfassung des Restlösungsmittels Hexan. Die quantitative Bestimmung enthalte die Validierung der Methode. Der Rückschluss der Klägerin auf einen Verzicht der Validierungsunterlagen, abgeleitet über die mögliche aufgenommene Höchstmenge von Hexan, sei nicht nachvollziehbar. In der Monografie sowie in der Leitlinie gehe es nicht um die tatsächlich aufgenommene Menge des Restlösungsmittels, sondern um die Erfassung von 1000 ppm Hexan im Wirkstoff nach der Berechnungsmöglichkeit 2. Aus der Monografie 5.4 Lösungsmittel- Rückstände lasse sich kein Verzicht auf Validierungsunterlagen ablesen. Auch für Grenzwertprüfungen seien entsprechende Validierungsunterlagen vorzulegen, da es sich bei der Bestimmung von Restlösungsmitteln immer um eine substanzspezifische Prüfung handele. Daher sei die Eignung der Methode, unabhängig davon, ob es sich um eine Grenzwertprüfung oder um eine quantitative Erfassung handele, zu belegen.

Der Klägerin sei vorzuhalten, dass sie entgegen ihrem eigenen Vortrag ausweislich des in der Dokumentation enthaltenen Analysezertifikats eine quantitative Bestimmung (Hexankonzentration von 414 ppm) vorgenommen habe. Eine entsprechende Validierung fehle jedoch.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge bzw. Dokumentationsunterlagen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Das Verfahren wird gem. § 92 Abs. 3 VwGO analog eingestellt, soweit die Beteiligten den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt haben.

Im Übrigen hat die Klage keinen Erfolg. Die nunmehr allein noch angefochtene Auflage Q1 des Nachzulassungsbescheides vom 30.08.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

Rechtsgrundlage für die Auflage Q1 ist § 105 Abs. 5a Satz 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung des 12. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30.07.2002 (BGBl. I S. 2031). Danach kann die zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG mit Auflagen verbinden (Satz 1). Auflagen können neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 AMG mitgeteilt oder die Verlängerung versagt werden muss (Satz 2). Die Auflagenbefugnis dient der Arzneimittelsicherheit und als Ausdruck des Verhältnismäßigkeitsgrundsatzes auch den privaten Interessen der pharmazeutischen Unternehmer, denen hierdurch die Möglichkeit der Verlängerung der Zulassung eröffnet wird statt der Versagung.

Vgl. Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG- Einreichungsverordnung, 2004, § 105 Abs. 5a Anm. 10.1.

Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG sind gegeben. Die Auflage Q1 "Die zur Bestimmung des Restlösungsmittelgehalts an Hexan im Wirkstoff Hexetidin eingesetzte GC-Methode ist in Anlehnung an die "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology (CPMP/ICH/281/95)" zu validieren" -steht im Anhang des Zulassungsbescheides unter "Auflagen zur phar- mazeutischen Qualität gemäß §105 Abs. 5a AMG". Mit dieser Auflage wird die Einhaltung der anerkannten pharmazeutischen Regeln zur Qualität gefordert. Dabei sind die für die Qualitätsprüfung nach den im Europäischen Arzneibuch enthaltenen, maßgeblichen anerkannten pharmazeutischen Regeln einzuhalten, wie sich aus dem 2. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 Abs. 1 Satz 1 AMG für die Qualitätskontrolle im Zulassungs/Nachzulassungsverfahren ergibt. Nach § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG enthalten die Arzneibücher (Europäisches Arzneibuch, Deutsches Arzneibuch oder Homöopathisches Arzneibuch) eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln u. a. über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe. Die Regeln des Arzneibuchs werden von den aus Sachverständigen gebildeten Deutschen und Europäischen Arzneibuchkommissionen beschlossen (§ 55 Abs. 2 und Abs. 4 AMG). Die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln genießen den Charakter von antizipierten Sachverständigengutachten und können gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht (mehr) dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

Vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 - JURIS.

Des Weiteren ergibt sich der erforderliche Prüfungsumfang aus sog. Leitlinien (Guidelines) gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs. Diese von der Kommission der Europäischen Union oder der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wider, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - JURIS; sowie das Urteil der Kammer vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 - .

Nach dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) ist in der Monografie zu Lösungsmittel-Rückständen 5.4 unter 3.5 "Angabe der Grenzwerte für Lösungsmittelrückstände" im letzten Absatz bestimmt "Wenn Lösungsmittel der Klasse 2 oder 3 enthalten sind, deren Konzentrationen größer als die nach Möglichkeit 1 beschriebenen Grenzwerte sind oder deren Gehalt über 0.5 Prozent liegt, müssen sie identifiziert und quantitativ bestimmt werden." Dass die in 3.2 bestimmte Quantifizierung bei Lösungsmittel-Rückständen anerkannten pharmazeutischen Regeln entspricht, hat die Vertreterin der Beklagten, Frau Dr. Nopitsch-Mai, welche das BfArM auch als Expertin auf europäischer Ebene in den entsprechenden Kommissionen betreffend Verunreinigungen in Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln vertritt, in der mündlichen Verhandlung im Einzelnen bestätigt und hierzu nachvollziehbar im Einzelnen ausgeführt: Die Erforderlichkeit einer quantitativen Bestimmung in den Fällen, in denen der Grenzwert nach der Möglichkeit 1 überschritten ist, folge daraus, dass Schwankungen unterhalb des Grenzwertes der Möglichkeit 2 erfasst werden müssten. Dies sei erforderlich, um die Ordnungsgemäßheit des Herstellungsverfahrens feststellen zu können. Außerdem ergebe sich die erforderliche Erfassung aus dem toxikologischen Hintergrund der Klasse 2-Lösungsmittel.

Die Klägerin hat nicht substantiiert vorgebracht, dass die in 3.2 der Monografie Ph. Eur. über Lösungsmittel-Rückstände festgehaltenen Qualitätsanforderungen nicht anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.

Da die Klägerin zur Herstellung ihres Arzneimittels mit Hexan ein Lösungsmittel der Klasse 2 verwendet, dessen Konzentration mit 1000 ppm über dem nach Möglichkeit 1 beschriebenen Grenzwert (Grenzkonzentration von Hexan laut Tabelle 5.4-4 ist 290 ppm) liegt, hat sie das Lösungsmittel nach dieser Bestimmung zu spezifizieren und zu quantifizieren. Die quantitative Erfassung aber bedeutet, dass die Methode hierfür zu validieren ist. Die Auffassung der Klägerin, dass eine Grenzwertprüfung ausreichend sei und die in Ziffer 2.4.24 beschriebene Methode einer Validierung nicht bedürfe, ist unzutreffend. Nach dem Ph. Eur. ist nämlich für Substanzen, die pharmazeutisch verwendet wer- den, bestimmt, dass Lösungsmittel-Rückstände nach den in 5.4 Ph. Eur. festgelegten Prinzipien unter Verwendung der Allgemeinen Methode 2.4.24 oder einer anderen Methode zu begrenzen sind. Die Verwendung der Allgemeinen Methode 2.4.24 schließt also nicht die Anforderungen der Monografie zu den Lösungsmittel- Rückständen aus. Nach der Monografie 5.4 zu Lösungsmittel-Rückständen im Europäischen Arzneibuch , welche die Leitlinie für Lösungsmittel-Rückstände (CPMP/ICH/283/95) umsetzt, ist aber für den hier vorliegenden Fall eindeutig eine Quantifizierung und damit die Validierung der Methode vorgesehen.

Im Hinblick auf die eindeutigen Regelungen in 5.4 Ph. Eur. sind die Ausführungen der Klägerin zu der täglich zugeführten Menge an Hexan ohne Relevanz.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO. Bei der Kostenverteilung des in der Hauptsache erledigten Verfahrens hat das Gericht im Rahmen des ihm zustehenden Ermessens berücksichtigt, dass die Beklagte dem Klagebegehren entsprochen und die Erledigung des Verfahrens herbeigeführt hat.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

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